Cukrzyca i stany przedcukrzycowe w chorobach gruczołów wydzielania wewnętrznego

Cukrzyca i stany przedcukrzycowe w chorobach gruczołów wydzielania wewnętrznego

Cukrzyca i stany przedcukrzycowe w chorobach gruczołów wydzielania wewnętrznego

Robert Krysiak1, Henryk Rudzki2, Bogusław Okopień1
1Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej, Katedra Farmakologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
2II Oddział Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, NZOZ, Szpital Miejski w Rudzie Śląskiej

STRESZCZENIE
Złożona regulacja hormonalna metabolizmu węglowodanów powoduje, że wiele schorzeń gruczołów wydzielania wewnętrznego może zaburzać homeostazę glukozy. Nieprawidłowa glikemia na czczo, nieprawidłowa tolerancja glukozy oraz cukrzyca są obserwowane zarówno u pacjentów z częstymi, jak i rzadkimi chorobami endokrynologicznymi, w tym w: zespole policystycznych jajników, nadczynności tarczycy, zespole Cushinga, guzie chromochłonnym, hiperaldosteronizmie pierwotnym, akromegalii, somatotropinowej niedoczynności przysadki i guzach endokrynnych przewodu pokarmowego. Większość z tych schorzeń może być skutecznie leczona, przy czym leczenie takie często przywraca prawidłowe wydzielanie i działanie receptorowe insuliny, jak również normalizuje wchłanianie, wytwarzanie i metabolizm glukozy. Dlatego ważne jest odróżnienie cukrzycy występującej w przebiegu tych schorzeń od innych, częstszych typów cukrzycy. Celem pracy jest omówienie etiologii, obrazu klinicznego, diagnostyki i leczenia schorzeń gruczołów wydzielania wewnętrznego doprowadzających do cukrzycy lub stanów przedcukrzycowych ze zwróceniem szczególnej uwagi na patomechanizm i konsekwencje kliniczne każdej z omawianych jednostek chorobowych.

ABSTRACT
Complex hormonal regulation of carbohydrate metabolism causes that presence of many endocrine disorders may disturb glucose homeostasis. Impaired fasting glucose, impaired glucose tolerance and frank diabetes are observed in patients with both common and rare endocrine disorders, particularly in patients with polycystic ovary syndrome, hyperthyroidism, Cushing’s syndrome, pheochromocytoma, primary aldosteronism, acromegaly, growth hormone deficiency and endocrine tumors of the digestive system. Because most of these disorders m ay be effectively treated and the treatment often results in a restoration of normal insulin secretion and receptor action as well as glucose absorption, production and metabolism, it is important to differentiate these disorders from other more common types of diabetes. This article reviews the etiology, clinical manifestation, diagnosis and management of endocrine disorders leading to diabetes and prediabetic states with special emphasis on the pathogenesis and clinical consequences of these disorders.

WSTĘP

Cukrzyca stanowi jeden z najważniejszych problemów zdrowotnych w społeczeństwach cywilizowanych. Niewyrównana i/lub nieleczona doprowadza do rozwoju wielu powikłań pogarszających jakość życia i możliwość osiągnięcia średniego okresu życia. Najważniejszymi czynnikami warunkującymi rozwój obu głównych typów cukrzycy są uwarunkowania genetyczne i czynniki środowiskowe. Choć w większości przypadków patomechanizm odpowiedzialny za rozwój cukrzycy nie został w pełni poznany, u niektórych chorych u podłoża cukrzycy i stanów przedcukrzycowych leży obecność różnych schorzeń gruczołów wydzielania wewnętrznego. Ponieważ swoiste leczenie tych schorzeń powoduje często normalizację sekrecji i działania insuliny oraz przywraca prawidłowe wchłanianie, wytwarzanie i metabolizm glukozy, cukrzycę występującą w przebiegu tych schorzeń należy różnicować z innymi, znacznie częstszymi typami cukrzycy. W naszej pracy omawiamy etiologię, obraz kliniczny, różnicowanie i leczenie schorzeń endokrynologicznych związanych z zaburzeniem gospodarki węglowodanowej, zwracając szczególną uwagę na patomechanizm i konsekwencje kliniczne każdej z omawianych jednostek chorobowych.

ZESPÓŁ POLICYSTYCZNY H JAJNIK ÓW
Zespół policystycznych jajników (polycystic ovary syndrome, PCOS) należy do najczęstszych schorzeń gruczołów wydzielania wewnętrznego u kobiet w wieku reprodukcyjnym (5-10% kobiet w tym wieku) [1, 2]. Za występowaniem zespołu policystycznych jajników przemawia współistniejące upośledzenie lub brak owulacji, hiperandrogenizm, zmniejszona płodność oraz zwiększone ryzyko poronień [2]. Zespół policystycznych jajników jest odpowiedzialny za około 40% wszystkich przypadków niepłodności żeńskiej [3]. U podłoża hiperandrogenizmu może leżeć zmniejszone w wyniku insulinooporności stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (sex hormone-binding globulin, SHBG), które wskutek upośledzenia wiązania białek powoduje zwiększenie stężenia wolnej frakcji androgenów [4]. Ponadto nadmiar insuliny może bezpośrednio oraz pośrednio (poprzez wpływ na wydzielanie i działanie receptorowe LH) stymulować wytwarzanie nadmiernych ilości testosteronu [4]. Ryzyko cukrzycy w grupie osób z tym zespołem jest oceniane na 7,5-10%, natomiast upośledzonej tolerancji glukozy na 31-35% [5]. Tak duże zagrożenie wystąpieniem cukrzycy i stanu przedcukrzycowego jest stwierdzane również w przypadku występowania zespołu policystycznych jajników w wieku rozwojowym [6]. Obecność zespołu policystycznych jajników predysponuje ponadto do rozwoju cukrzycy ciężarnych oraz pociąga za sobą zwiększone ryzyko konwersji upośledzonej tolerancji glukozy do cukrzycy [5, 7]. Podstawowe znaczenie w rozwoju tych zaburzeń przypada insulinooporności [4]. Zaburzeniom gospodarki węglowodanowej w zespole policystycznych jajników towarzyszą inne nieprawidłowości metaboliczne. Do najbardziej typowych zmian w profilu lipidowym należą: hipertriglicerydemia, niskie stężenie cholesterolu HDL oraz zmniejszenie stosunku HDL do LDL [1, 3]. Zawartość frakcji małych gęstych LDL, wykazujących silne działanie aterogenne, jest zwiększona, podczas gdy stężenie cholesterolu LDL jest nieznacznie podwyższone lub mieści się w granicach normy [2]. Typową cechą tego zespołu jest również otyłość, występująca u 30-75% (najczęściej podaje się wartości zbliżone do 50%) [1]. Istnieje wyraźna predyspozycja do odkładania się tkanki tłuszczowej w obrębie jamy brzusznej [7]. Tendencja ta jest obserwowana nawet wówczas, gdy całkowita masa ciała mieści się w granicach normy i dlatego u około 2/3 kobiet z zespołem policystycznych jajników, u których całkowita masa ciała nie jest zwiększona, stwierdza się obecność cech otyłości trzewnej [1]. W powstawaniu otyłości, w przebiegu PCOS, istotną rolę przypisuje się anabolicznemu działaniu insuliny na tkankę tłuszczową oraz wypadnięciu hamującego wpływu tego hormonu na łaknienie [4]. Pewne znaczenie odgrywać może również hamujący wpływ nadmiaru testosteronu na aktywność lipazy lipoproteinowej [4]. Z uwagi na pogrubienie kompleksu intima-media, wysokie stężenie białka C-reaktywnego (C-reactive protein, CRP) oraz obecność zwapnień w tętnicach wieńcowych zwiększone jest ryzyko chorobowości oraz śmiertelności z powodu schorzeń układu sercowo-naczyniowego [3]. Pomimo kluczowej roli otyłości w patogenezie przedstawionych powyżej zaburzeń gospodarki lipidowej i węglowodanowej, zaburzeń tych nie można interpretować wyłącznie jako wtórnych do otyłości. Ich zwiększoną częstość obserwowano bowiem również u kobiet z prawidłową masą ciała [1]. Warunkiem rozpoznania zespołu policystycznych jajników jest stwierdzenie co najmniej dwóch z trzech nieprawidłowości: 1) braku owulacji lub obecności rzadkich owulacji, 2) klinicznych lub laboratoryjnych wykładników nadmiaru androgenów oraz 3) stwierdzenia co najmniej 12 pęcherzyków o wymiarach 2-9 mm w jajniku lub powiększenie jajników (objętość powyżej 10 ml) [2]. Najkorzystniejszym okresem wykonania USG jajników jest wczesna faza folikularna (3-7 dzień cyklu). Wymagane jest ponadto wykluczenie innych schorzeń endokrynologicznych, takich jak przerost nadnerczy, hormonalnie czynne guzy nadnerczy i jajników, zespół i choroba Cushinga, prolactinoma oraz choroby tarczycy [2]. W leczeniu zaburzeń metabolicznych w zespole policystycznych jajników podstawowe znaczenie przypada postępowaniu niefarmakologicznemu (modyfikacja stylu życia) oraz stosowaniu metforminy [8]. Opisywano również korzyści ze stosowania tiazolidinedionów i orlistatu [6]. Co ciekawe postępowanie takie nie tylko działa korzystnie na zaburzenia metaboliczne, ale sprzyja również ustępowaniu/zmniejszaniu nasilenia hiperandrogenizmu i zaburzeń owulacji [8]. Poza stosowaniem powyższych leków w terapii zespołu policystycznych jajników ważne znaczenie przypada leczeniu stanu nadmiaru androgenów (doustne leki antykoncepcyjne, cykliczne progestyny oraz leki antyandrogenowe) oraz zaburzeń owulacji (klomifen, gonadotropiny, analogi gonadoliberyny, inhibitory aromatazy) [8]. Należy jednak pamiętać, iż stosowanie doustnych leków antykoncepcyjnych może powodować pewne pogorszenie gospodarki węglowodanowej [5].

CHOROBY TARCZYCY
Nadczynność tarczycy Zaburzenia gospodarki węglowodanowej są często obserwowane u osób z nadczynnością tarczycy. Zdaniem niektórych autorów stan przedcukrzycowy i cukrzyca dotyczą ponad połowy chorych z klinicznie jawną nadczynnością tarczycy. Zaburzenia te ustępują w chwili przywrócenia eutyreozy niezależnie od zastosowanej opcji terapeutycznej (tyreostatyki, leczenie radiojodem lub postępowanie operacyjne) [9]. Ich podłoże jest złożone i obejmuje: nasilenie, w warunkach nadmiaru hormonów tarczycy, opróżniania żołądkowego, zwiększenie wchłaniania glukozy w jelitach, wzrost endogennej produkcji glukozy, wzrost klirensu metabolicznego insuliny oraz oporność tkanek obwodowych na ten hormon [10]. Ten ostatni kierunek prodiabetogennego działania nadczynności tarczycy stwierdzono dopiero w ostatnich latach i w jego powstawaniu istotną rolę przypisuje się adipokinom (zwłaszcza IL-6) [11]. Dawniej bowiem przypuszczano, iż wskutek zwiększonego przepływu krwi przez tkanki, wtórnego do istniejącego w nadczynności tarczycy krążenia hiperkinetycznego, wrażliwość tkanek na insulinę jest zwiększona. Nie bez znaczenia pozostaje indukowanie, przez nadmiar hormonów tarczycy, lipolizy i zwiększanie wrażliwości na aminy katecholowe [12]. Zarówno w przypadku choroby Gravesa-Basedowa, jak i w wolu guzkowym, stopień insulinooporności koreluje ze stężeniem trijodotyroniny [11]. To wielokierunkowe, prodiabetogenne działanie nadmiaru hormonów tarczycy tłumaczy zwiększone ryzyko cukrzycy ketonowej u chorych na cukrzycę ze współistniejącą nadczynnością tarczycy [11]. Zaburzenia gospodarki węglowodanowej stwierdzane są wyłącznie w klinicznie jawnej nadczynności tarczycy. Zagrożenie ich wystąpieniem w kilkukrotnie częściej występującej subklinicznej nadczynności tarczycy jest porównywalne do obserwowanego w populacji ogólnej [9, 13]. Do najczęstszych dolegliwości stwierdzanych w nadczynności tarczycy należą: tachykardia, obecność skurczów dodatkowych (głównie nadkomorowych), drżenie mięśniowe, nietolerancja ciepła, wzmożone pocenie, upośledzona tolerancja wysiłku fizycznego, nadmierna pobudliwość nerwowa, zaburzenia lękowe, depresja, bezsenność, zaburzenia koncentracji [14]. Rozpoznanie potwierdza stwierdzenie w badaniach laboratoryjnych bardzo niskiego stężenia TSH (za wyjątkiem nadczynności o charakterze ośrodkowym), połączonego z podwyższonym stężeniem wolnej tyroksyny i/lub wolnej trijodotyroniny [14].

Niedoczynność tarczycy
Choć u wielu osób z niedoczynnością tarczycy stwierdza się cechy insulinooporności (w tym w modelu pętli euglikemicznej) sumaryczny wpływ na gospodarkę węglowodanową stanowi przedmiot kontrowersji [13]. W warunkach niedoboru hormonów tarczycy dochodzi bowiem do zmniejszenia wchłaniania glukozy w jelitach, zmniejszenia wytwarzania glukozy w wątrobie (hamowanie glukoneogenezy) oraz wydłużenie biologicznego okresu półtrwania insuliny [15]. Sama funkcja komórek trzustkowych jest niezmieniona lub nieco upośledzona, czego wykładnikiem jest prawidłowe lub nieco obniżone stężenie insuliny na czczo (pomimo nieproporcjonalnie dużego wzrostu poposiłkowej sekrecji insuliny) [15]. Dodatkowym czynnikiem utrudniającym ocenę związku niedoczynności tarczycy z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej jest fakt, że limfocytarne zapalenie tarczycy statystycznie znamiennie częściej kojarzy się z cukrzycą ty- pu 1, wchodząc w skład tzw. autoimmunologicznych zespołów wielogruczołowych oraz fakt, że ¾ pacjentów z klinicznie jawną postacią niedoczynności tarczycy spełnia kryteria otyłości [1, 13]. Natomiast niedoczynność tarczycy wykazuje wyraźny związek z wysokim stężeniem cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL oraz nieco rzadziej niskim poziomem cholesterolu HDL [16]. Istnieją również dane wskazujące na związek z podwyższonym stężeniem triglicerydów [17]. Podłoże dyslipidemii u tych osób jest złożone. Hormony tarczycy wpływają na aktywność białka transportującego estry cholesterolu (cholesterol ester transfer protein, CETP), przenoszącego estry cholesterolu z HDL2 na VLDL, a także modulują aktywność lipazy wątrobowej, regulującej wytwarzanie silnie antyaterogennej frakcji HDL2 [16]. Ponadto w niedoczynności tarczycy dochodzi do wzrostu oksydacji LDL oraz zmniejszenia ilości receptorów dla LDL w wątrobie [1]. Niedobór hormonów tarczycy wpływa również na syntezę cholesterolu w wątrobie na etapie konwersji 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-CoA do mewalonianu [17]. Konsekwencją zaburzeń gospodarki lipidowej, wzrostu oporu naczyniowego, spowodowanego upośledzeniem funkcji wazorelaksacyjnej naczyń, oraz systemowego stanu zapalnego jest zwiększone zagrożenie rozwojem miażdżycy i jej powikłań [15]. Leczenie lewotyroksyną w dawkach substytucyjnych nie wpływa zwykle na glikemię, powoduje jednak poprawę (choć zwykle nie normalizację) w zakresie profilu lipidowego [17].

CHOROBY NADNERCZY
Zespół Cushinga
Zaburzenia gospodarki węglowodanowej należą do kluczowych manifestacji klinicznych zespołu Cushinga, u podłoża którego leży endogenna nadprodukcja kortyzolu lub, co ma miejsce znacznie częściej, stosowanie glukokortykoidów [18, 19]. Endogenny zespół Cushinga jest rozpoznawany rocznie z częstością 0,7- -2,4 osoby na milion, choć dane te wydają się być znacznie zaniżone [1]. W przypadkach o podłożu endogennym jest on najczęściej uwarunkowany nadmierną produkcją ACTH przez gruczolaka kortykotropowego przysadki, natomiast rzadziej stanowi konsekwencję hormonalnie czynnego nowotworu nadnerczy lub ektopowej produkcji ACTH przez zmianę rozrostową, najczęściej raka drobnokomórkowego płuc oraz rakowiaka, lub rzadziej przez inny guz neuroendokrynny [20, 21]. W przypadku gruczolaka przysadki i w zespołach ektopowego wydzielania ACTH, stanowiących łącznie 80-85% wszystkich przypadków endogenego zespołu Cushinga, wzrost sekrecji glukokortykoidów jest wtórny do podwyższonego stężenia ACTH i takie przypadki określane są mianem ACTH-zależnego zespołu Cushinga [1, 18, 19]. Z kolei gruczolak lub rak (albo bardzo rzadko obustronny przerost nadnerczy) są związane z pierwotnym zwiększeniem wydzielania glukokortykoidów, i dlatego towarzyszy mu odruchowe zahamowanie sekrecji ACTH (ACTH-niezależny zespół Cushinga) [20, 21]. Zaburzenia metaboliczne stanowią kluczowy objaw zespołu Cushinga. Przyjmuje się, że u 2-5% osób z zespołem metabolicznym oraz u około 3% osób z cukrzycą u podłoża choroby leży endogenna nadprodukcja kortyzolu [1, 22]. Zaburzenia gospodarki węglowodanowej, pod postacią cukrzycy, stanu przedcukrzycowego lub insulinooporności stwierdzane są u ponad 80% osób z jawną postacią zespołu Cushinga [21]. Wydaje się, że występują one częściej, niż w populacji ogólnej, również w subklinicznych jego postaciach, jednak częstość ich występowania, w tych przypadkach, jest ciągle przedmiotem kontrowersji [23]. Hiperglikemia, w przebiegu hiperkortyzolemii, jest konsekwencją otyłości, nasilenia przez glukokortykoidy glukoneogenezy oraz glikogenolizy oraz zmniejszenia wykorzystania glukozy przez tkanki obwodowe [22, 24, 12]. To wielokierunkowe diabetogenne działanie glukokortykoidów powoduje, że zarówno wartości glikemii jak i stopień hiperinsulinemii i insulinoporności są wyższe niż wynikałoby to ze stopnia otyłości, stwierdzanej u 95% chorych z tym schorzeniem (w tym praktycznie u 100% dzieci) [1]. Zaburzeniom gospodarki węglowodanowej w zespole Cushinga towarzyszą również zaburzenia gospodarki lipidowej, pod postacią zwiększonego stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów oraz obniżonego stężenia cholesterolu HDL [18, 22]. U osób z zespołem Cushinga stwierdza się ponadto zwiększone stężenie kwasu moczowego, hemostatycznych czynników ryzyka schorzeń układu sercowo-naczyniowego (fibrynogen, inhibitor aktywatora plazminogenu-1 (plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1), plazminogen i α2-antyplazmina), homocysteiny oraz cechy dysfunkcji śródbłonka naczyniowego [24]. Otyłość w zespole Cushinga ma charakter centralny, gdyż tłuszcz gromadzi się głównie w obrębie tułowia, karku („kark bawoli”), twarzy („twarz księżycowata”) i dołkach nadobojczykowych [19, 20]. Mechanizm odpowiedzialny za powstawanie otyłości oraz topografię tkanki tłuszczowej w przebiegu tego zespołu jest złożony. Zwiększona ilość glukokortykoidów stymuluje łaknienie, przy czym pobudza przede wszystkim spożycie pokarmów bogatych w tłuszcze [24]. W obecności insuliny zwiększony poziom glukokortykoidów pobudza różnicowanie się preadipocytów w adipocyty, zwiększając tym samym liczbę komórek tłuszczowych [1]. Ponadto, wskutek stymulowania aktywności lipazy lipoproteinowej w zespole Cushinga dochodzi do zwiększenia dostępności kwasów tłuszczowych dla adipocytów [1]. Fakt, że wzrost aktywności tego enzymu dotyczy w większym stopniu tkanki tłuszczowej trzewnej niż podskórnej, może tłumaczyć obserwowany w zespole Cushinga wisceralny charakter otyłości [19, 20]. Do zwiększonej kumulacji tłuszczu w obrębie jamy brzusznej u osób z zespołem Cushinga predysponuje również zwiększona konwersja, w sieci większej, nieaktywnego metabolicznie kortyzonu do kortyzolu, wynikająca z wysokiej, w tej strukturze, aktywności oksydoreduktazowej dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidowej [24]. Natomiast względne oszczędzanie kończyn może stanowić konsekwencję zwiększania przez hormony kory nadnerczy aktywności lipazy triacyloglicerolowej, która przyczynia się do nasilenia lipolizy [1]. Ponadto za występowaniem zespołu Cushinga przemawiać może współistnienie zaburzeń metabolicznych z rozległymi rozstępami skórnymi o zabarwieniu purpurowym, tendencją do siniaczenia się pod wpływem nawet niewielkich urazów, nadciśnieniem tętniczym, osłabieniem siły mięśniowej (zwłaszcza mięśni proksymalnych), zmianami zanikowymi skóry oraz zaburzeniami zachowania [18, 19]. W diagnostyce zespołu Cushinga kluczowe znaczenie przypada wykazaniu podwyższonego wydalania kortyzolu w dobowej zbiórce moczu (zwłaszcza, jeśli przekracza on górną granicę normy co najmniej czterokrotnie) oraz niedostatecznemu hamowaniu sekrecji kortyzolu pod wpływem podania deksametazonu w dawce 1 mg poprzedniego dnia (zwłaszcza, jeśli stężenie kortyzolu przekracza 10 ug/dl; norma poniżej 1,8 ug/dl) [18, 20]. W ostatnich latach coraz większe znaczenie w diagnostyce przypisuje się ponadto ocenie stężenia kortyzolu w próbce krwi żylnej pobranej o północy oraz zawartości kortyzolu w ślinie, pobranej przed położeniem się spać, o 23.00 lub o północy [20, 21]. Zaletą oznaczania kortyzolu w ślinie jest nieinwazyjność tego badania oraz łatwość jego wykonania [18]. W każdym przypadku wykazania istnienia zespołu Cushinga należy ustalić jego podłoże. W tym celu zastosowanie znajdują oznaczenie stężenia ACTH, test z wysoką dawką deksametazonu (2 mg co 6 h przez 2 dni) oraz test całonocny z podaniem deksametazonu w dawce 8 mg, umożliwiające najczęściej rozróżnienie postaci przysadkowej, nadnerczowej oraz ektopowego wydzielania ACTH [19, 20]. W przypadku ACTH- -niezależnego zespołu Cushinga zwraca uwagę niskie stężenie ACTH, wynoszące poniżej 5 pg/ml (1 pmol/ l). Natomiast w ACTH-zależnym zespole Cushinga stężenie ACTH przekracza 10-20 pg/ml (2-4 pmol/l) [1]. Jeśli wzrost ACTH jest wynikiem gruczolaka przysadki to po podaniu 8 mg deksametazonu w godzinach wieczornych lub wysokiej dawki deksametazonu przez 2 dni obserwuje się spadek stężenia kortyzolu w surowicy i w moczu o ponad 50% w stosunku do wartości wyjściowych. Natomiast brak takiego działania deksametazonu zwłaszcza jeśli jest skojarzony z bardzo wysokim stężeniem ACTH przemawia za ektopową postacią zespołu Cushinga [20]. Istotne znaczenie przypada również badaniom obrazowym, szczególnie rezonansowi magnetycznemu (MR) przysadki i tomografii komputerowej (TK) lub MR nadnerczy [19, 20]. W wątpliwych przypadkach celem odróżnienia małego gruczolaka przysadki wydzielającego ACTH od ektopowej produkcji tego hormonu stosuje się test z kortykoliberyną (CRH) lub desmopresyną, a w najtrudniejszych przypadkach wykonuje się obustronne cewnikowanie zatok skalistych dolnych z pobraniem krwi na oznaczenie ACTH (w warunkach wyjściowych i po stymulacji CRH) [18, 21]. Leczenie zespołu Cushinga polega na usunięciu gruczolaka przysadki z dostępu przez zatokę klinową lub wykonanie adrenalektomii w przypadku zmiany w obrębie nadnerczy [25]. Choć w wielu przypadkach postępowanie takie wykazuje korzystny wpływ na otyłość oraz towarzyszące jej zaburzenia metaboliczne, często nie udaje się uzyskać prawidłowej masy ciała oraz pełnej normalizacji zaburzeń gospodarki węglowodanowej i lipidowej, i w takich przypadkach wymagana jest ich farmakoterapia z użyciem leków hipoglikemizujących i/lub hipolipemicznych [25, 26]. W przypadkach nieoperacyjnych oraz jako postępowanie wstępne w okresie przedoperacyjnym zastosowanie znajdują leki hamujące steroidogenezę nadnerczową, zwłaszcza aminoglutetimid oraz ketokonazol, natomiast rzadziej metyrapon czy − w nowotworach złośliwych − mitotan [18, 20].

Guz chromochłonny (pheochromocytoma)
Guz chromochłonny, jest schorzeniem rzadkim (roczna zapadalność: 1-4 przypadki na milion), występującym u 0,5% osób z nadciśnieniem tętniczym i 4% osób z przypadkowo wykrytą zmianą nadnerczy (incidentaloma) [27]. Zbudowany jest on z komórek chromochłonnych, najczęściej wywodzi się z nadnerczy i wydziela, w nadmiarze, katecholaminy. Zaburzenia gospodarki węglowodanowej, pod postacią cukrzycy lub upośledzonej tolerancji węglowodanów, stwierdza się u 25-75% osób z pheochromocytoma [28, 29]. Poprzez pobudzenie receptora α2 nadmiar amin katecholowych hamuje sekrecję insuliny, jak również zmniejsza wrażliwość wysp trzustkowych na związki pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika [28]. Inne mechanizmy odpowiedzialne za działanie hiperglikemizujące amin katecholowych (zwłaszcza adrenaliny) obejmują pobudzanie przez nie glukoneogenezy i glikogenolizy, hamowanie syntezy glikogenu oraz zmniejszanie zużycia tkankowego glukozy wskutek zwiększonego powstawania wolnych kwasów tłuszczowych (pobudzenie β-oksydacji) [12, 29]. W indukowaniu insulinooporności, stwierdzanej między innymi w modelu pętli euglikemicznej, istotne znaczenie przypisuje się pobudzeniu przez te substancje receptora β [28]. Cukrzyca u chorych na guza chromochłonnego ma najczęściej przebieg łagodny, o czym świadczy bardzo rzadkie występowanie w jego przebiegu kwasicy ketonowej [12]. Za istnieniem guza chromochłonnego przemawia obecność triady objawów: napadowych bólów głowy, wzmożonego pocenia oraz kołatania serca [30, 31]. Do innych objawów wskazujących na możliwość występowania tego nowotworu należą: bladość lub rzadziej zaczerwienienie skóry, lęk, zamazanie pola widzenia, poliuria, polidypsja, utrata masy ciała, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, podciśnienie ortostatyczne, hiperglikemia, przyspieszenie opadania krwinek, kardiomiopatia rozstrzeniowa, udar, czerwienica wtórna, zwolnienie perystaltyki przewodu pokarmowego (niekiedy nawet niedrożność porażenna jelit), zaparcia i rzadko rozszerzenie okrężnicy [30, 31]. Chociaż objawy kliniczne, związane z wydzielaniem do krwi amin katecholowych, powodują u różnych chorych odmienną symptomatologię kliniczną, u konkretnego pacjenta są one zwykle bardzo do siebie podobne [32]. Czas trwania napadu wykazuje indywidualną zmienność, jednak najczęściej trwa 15-20 min [30]. W diagnostyce guza chromochłonnego podstawowe znaczenie przypada oznaczeniom biochemicznym. Największą czułość ma ocena stężenia wolnych metanefryn w osoczu oraz frakcjonowanych metanefryn w dobowej zbiórce moczu. Oznaczenie frakcjonowanych metanefryn wykazuje przewagę nad zbadaniem całkowitych metanefryn, ponieważ w większym stopniu umożliwiają one wykrycie guzów, które wytwarzają w zwiększonej ilości wyłącznie lub głównie jedną aminę katecholową [32]. Mniejsza rola przypada zbadaniu wydalania z moczem amin katecholowych oraz kwasu wanilinogdałowego. W wielu wypadkach bowiem wydalanie tych związków mieścić się może w granicach normy, podczas gdy obecność podwyższonych ilości metanefryny i normetanefryny w osoczu i moczu jest u osób z guzem chromochłonnym zjawiskiem stałym [32]. W każdym przypadku stwierdzenia izolowanego wzrostu stężenia/wydalania noradrenaliny i normetanefryny należy zawsze myśleć o pozanadnerczowej lokalizacji tkanki chromochłonnej [31]. Przy niejednoznacznych wynikach oznaczeń hormonalnych dokonanych w warunkach wyjściowych wskazane jest wykonanie testów dynamicznych, takich jak test hamowania z klonidyną lub − co wykonuje się dużo rzadziej − testu stymulacyjnego z zastosowaniem glukagonu [30]. Ponadto pewna rola przypadać może ocenie stężenia neuropeptydu Y, chromograniny A oraz neuronoswoistej enolazy [31]. Ocena hormonalna w każdym przypadku wymaga potwierdzenia w badaniach obrazowych, które można podzielić na dwie grupy: obrazowanie anatomiczne, umożliwiające ocenę kształtu, jednorodności i gęstości tkankowej zmiany, oraz czynnościowe, określające metabolizm guza i ekspresję receptorów na jego powierzchni [31]. Do pierwszej grupy należą: ultrasonografia, TK i MR, do drugiej zaś scyntygrafia receptorowa (MIBG znakowany 123I, oktreoskan) oraz pozytronowa tomografia emisyjna [30]. Pheochromocytoma wymaga potwierdzenia w przynajmniej jednym badaniu obrazowania anatomicznego i jednym badaniu czynnościowym [30]. Leczenie guza chromochłonnego ma charakter operacyjny i polega na wykonaniu adrenalektomii, najczęściej drogą laparoskopową. Bardzo istotne jest odpowiednie przygotowanie chorego do zabiegu zmierzające do normalizacji wolemii i opanowania napadowych zwyżek ciśnienia krwi. W tym celu, podaje się przez co najmniej 7 dni, a najlepiej 2-3 tygodnie, przed operacją leki z grupy antagonistów receptora α (fenoksybenzamina, fentolamina, prazosyna) [32]. W przypadkach operacyjnych leki α-adrenolityczne stosuje się przewlekle [30]. W przypadku guza chromochłonnego o utkaniu złośliwym, nienadającego się do leczenia zabiegowego zastosowanie znajdują: α-metylo-para-tyrozyna, stosowanie 131I-MIBG oraz chemioterapia [32]. Leczenie operacyjne normalizuje sekrecję insuliny i wrażliwość tkanek na ten hormon, jednak u niektórych pacjentów zaburzenia gospodarki węglowodanowej nie ulegają pełnej normalizacji [32].

Hiperaldosteronizm pierwotny
Hiperaldosteronizm pierwotny jest najczęstszą endokrynologiczną przyczyną nadciśnienia tętniczego. Przyjmując jako jego kryterium autonomię wydzielania aldosteronu, szacuje się, że w grupie osób z nadciśnieniem tętniczym odsetek pacjentów z tym schorzeniem mieści się pomiędzy 4,6 do 12% [33, 34]. Jest on jeszcze większy, gdyż sięga 20%, w przypadku nadciśnienia tętniczego opornego na leczenie [33, 34]. W ogromnej większości przypadków hiperaldosteronizm pierwotny stanowi konsekwencję gruczolaka wydzielającego aldosteron lub też wynika z obustronnego przerostu kory nadnerczy [35]. Gruczolak występuje najczęściej u kobiet w średnim wieku (u mężczyzn − trzykrotnie rzadziej), natomiast obustronny przerost nadnerczy występuje ze zbliżoną częstością u obu płci [33]. Znacznie rzadziej hiperaldosteronizm stanowić może konsekwencję: jednostronnego przerostu nadnerczy, raka kory nadnerczy, ma podłoże genetyczne (tzw. hiperaldosteronizm rodzinny typu I-III), lub też jest uwarunkowany ektopowym wydzielaniem aldosteronu przez nowotwory nerki i jajnika [34]. Wśród objawów klinicznych tego schorzenia, ujawniającego się najczęściej pomiędzy 3 a 6 dekadą życia, zwraca uwagę nadciśnienie tętnicze oraz objawy kliniczne hipokaliemii [35]. U około 15-25% pacjentów z hiperaldosteronizmem pierwotnym dochodzi do rozwoju zaburzeń gospodarki węglowodanowej pod postacią nietolerancji glukozy lub cukrzycy [29]. Są one spowodowane zarówno upośledzonym wydzielaniem insuliny, jak i zwiększoną opornością tkanek na powyższy hormon [36]. Obserwowane zaburzenia, choć w większości przypadków są konsekwencją niedoboru potasu, mogą być w pewnym stopniu również bezpośrednio uwarunkowane nadprodukcją mineralokortykoidów [37, 38]. W stosunku do osób zdrowych, chorzy z hiperaldosteronizmem pierwotnym charakteryzują się wyższą wartością wskaźnika HOMA-IR oraz niższą wskaźnika QUICKI, jak również większym wzrostem stężenia insuliny w osoczu po obciążeniu glukozą, co dowodzi istnienia u nich insulinooporności [39]. Częstość zespołu metabolicznego jest również większa u chorych z hiperaldosteronizmem pierwotnym (41,1%) niż w nadciśnieniu idiopatycznym (29,6%) i wyższa jest u nich wartość glikemii na czczo [39]. O związku powyższych odchyleń z hiperaldosteronizmem przemawia wykazanie korelacji pomiędzy wartością HOMA-IR i stężeniem aldosteronu u osób z nadciśnieniem tętniczym [37, 38]. Rozpoznanie hiperaldosteronizmu pierwotnego ma charakter trójetapowy i obejmuje: 1) wykonanie badań przesiewowych i wykazanie: zwiększonego stężenia aldosteronu, obniżonej aktywności reninowej osocza oraz zwiększonej wartości ilorazu aldosteron/aktywność reninowa osocza; 2) potwierdzenie rozpoznania przez stwierdzenie „sztywności” wydzielania aldosteronu (w: teście hamowania 0,9% roztworem chlorku sodu, teście z fludrokortyzonem lub teście z kaptoprilem) oraz aktywności reninowej osocza (podobne wartości w pozycji leżącej i stojącej) i 3) ustalenie postaci choroby warunkującej jej dalsze leczenie [33, 34]. Postępowaniem z wyboru u pacjentów z gruczolakiem produkującym aldosteron jest wykonanie adrenalektomii laparoskopowej, podczas gdy w przypadku obustronnego przerostu nadnerczy jest nim leczenie zachowawcze, polegające na podawaniu antagonistów aldosteronu: spironolaktonu, a w ostatnich latach lepiej od niego tolerowanego eplerenonu [35]. W bardzo rzadkich przypadkach hiperaldosteronizmu wrażliwego na glukokortykoidy zastosowanie znajdują glukokortykoidy (zwłaszcza deksametazon) [34]. Leczenie operacyjne zwiększa wrażliwość tkanek na insulinę, podczas gdy farmakoterapia stymuluje aktywność sekrecyjną trzustkowych komórek β [22, 24]. Efekt ten ujawnia się w ciągu pierwszych 6 miesięcy od wykonania zabiegu lub rozpoczęcia leczenia [39].

CHOROBY PRZYSADKI MÓZGOWEJ
Akromegalia
Akromegalia jest rzadkim schorzeniem gruczołów wydzielania wewnętrznego (60 przypadków na milion osób), uwarunkowanym nadmiernym wytwarzaniem hormonu wzrostu (growth hormone, GH) [40, 41]. Zdecydowanie najczęściej, gdyż w ponad 90% przypadków u podłoża akromegalii leży obecność pojedynczego gruczolaka zbudowanego z komórek somatotropowych przysadki (stanowią one około 20% wszystkich guzów przysadkowych) [42]. Znacznie rzadziej gruczolaki rozwijają się poza przysadką: w zatoce klinowej, kości skroniowej oraz nosogardzieli) [42]. W nielicznych przypadkach akromegalia jest uwarunkowana genetycznie i wchodzi w skład złożonych jednostek klinicznych, takich jak: zespół McCune-Albrighta, zespół Carneya, zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 (MEN-1) oraz idiopatyczna akromegalia rodzinna [41]. Do bardzo rzadkich przyczyn akromegalii należą również guzy wydzielające somatoliberynę. Produkcja tego hormonu może mieć charakter ektopowy (rakowiaki płuc, rzadziej guzy neuroendokrynne przewodu pokarmowego lub rakowiaki grasicy) albo eutopowy (gangliocytoma, glioma lub hamartoma podwzgórza) [40, 41]. Za obecnością akromegalii przemawiać może: powiększenie twarzoczaszki, dłoni i stóp, pogrubienie rysów twarzy, powiększenie języka, przerost warg i nosa, przerost serca oraz powiększenie narządów wewnętrznych [42]. Często obserwuje się również obrzęk tkanek miękkich, zlewne poty, przyrost masy ciała, łatwą męczliwość [42]. Zwiększone jest ryzyko nadciśnienia tętniczego, kardiomiopatii przerostowej, niedomykalności zastawki mitralnej i aortalnej, polipów jelita grubego, mięśniaków macicy, zespołu bezdechu sennego i być może również chorób nowotworowych, zwłaszcza raka jelita grubego i odbytnicy [40]. U osób z akromegalią zwiększone jest również ryzyko wystąpienia zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Częstość klinicznie jawnej cukrzycy w przebiegu tego schorzenia jest oceniana na 9-23%, podczas gdy upośledzona tolerancja węglowodanów występuje u 35-50% pacjentów [12, 43]. Ryzyko tych zaburzeń koreluje ze stężeniem GH, czasem trwania akromegalii i wiekiem chorych [26]. U podłoża tych zaburzeń leży: antagonizowanie blokującego działania insuliny dotyczącego glukoneogenezy, zmniejszanie utylizacji glukozy przez tkanki obwodowe oraz zmniejszanie liczby i powinowactwa receptorów dla insuliny [12, 26]. Często zaburzeniom gospodarki węglowodanowej towarzyszy dyslipidemia, zwłaszcza wzrost stężenia triglicerydów [43]. Natomiast ryzyko kwasicy ketonowej i ciężkiej retinopatii jest stosunkowo niewielkie [26]. Warunkiem rozpoznania akromegalii jest wykazanie nieprawidłowego poziomu GH w teście obciążenia glukozą (powyżej 1 μg/l), podwyższonego stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu I (insulin growth factor-I, IGF-I) w stosunku do wieku i płci oraz wykazanie gruczolaka w badaniu MR przysadki [42]. Podstawową formą terapii akromegalii jest jej leczenie operacyjne, które jednak – z uwagi na często duże rozmiary guza w chwili rozpoznania (w 70% powyżej 1 cm) – nie zawsze ma charakter radykalny, a niekiedy nie jest możliwe do przeprowadzenia. Jeśli jednak jest podjęte doprowadza do normalizacji lub przynajmniej poprawy gospodarki węglowodanowej [26]. Spośród opcji farmakologicznych najkorzystniejszy wpływ na przemiany metaboliczne wykazuje pegwisomant. Analogi dopaminy nie wykazują zwykle żadnego działania, podczas gdy analogi somatoliberyny mogą działać potencjalnie niekorzystnie [44]. Pegwisomant jest związkiem blokującym działanie GH na jego poziomie receptorowym. Pomimo braku spadku stężenia GH (niekiedy nawet obserwuje się jego wzrost), podanie pegwisomantu chorym z akromegalią wykazywało wielokierunkowe korzystne działanie. Polegało ono na zwiększeniu wrażliwości tkanek na insulinę, obniżeniu glikemii i insulinemii oraz możliwości zmniejszenia dawki lub nawet całkowitego odstawienia insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących [45]. Ponadto istnieją dane, iż pegwisomant poprawia funkcję wydzielniczą wysp trzustkowych [45]. Powyższy wpływ na glikemię, insulinemię i insulinooporność obserwowano zarówno u osób nieleczonych analogami somatostatyny jak i u tych, które takie leczenie stosowały [44]. W tym ostatnim przypadku, zamiana analogu somatostatyny na pegwisomant związana była ze spadkiem glikemii na czczo oraz wartości hemoglobiny glikowanej [44]. Wyniki powyższych badań przemawiają za tym, iż pegwisomant może stać się lekiem z wyboru w terapii akromegalii skojarzonej z cukrzycą [45]. Nierozstrzygnięta pozostaje kwestia ewentualnego wpływu analogów somatostatyny na gospodarkę węglowodanową i jego konsekwencji. W przeciwieństwie do zdrowych ochotników, u których oktreotyd zwiększa glikemię wskutek hamowania sekrecji insuliny, u osób z akromegalią wpływ ten może być bardzo różny. Zastosowanie tych leków u części osób nie wykazuje żadnego wpływu na gospodarkę węglowodanową, podczas gdy u innych może ją pogorszyć lub poprawić [43]. Sprzeczne wyniki badań są konsekwencją złożonego, wielokierunkowego działania somatostatyny na gospodarkę węglowodanową, gdyż poza zmniejszaniem wydzielania insuliny, w wyniku ich stosowania, dochodzi do zahamowania sekrecji GH i glukagonu oraz zwolnienia wchłaniania węglowodanów w jelitach [43]. Przy stosowaniu analogów somatostatyny korzystnemu przesunięciu natomiast może ulegać profil lipidowy [44].

Somatotropinowa niedoczynność przysadki mózgowej
Chociaż GH jest wytwarzany przez całe życie człowieka, dopiero od niedawna somatotropinowa niedoczynność przysadki mózgowej u osób dorosłych jest postrzegana jako ważna, z punktu widzenia klinicznego, jednostka chorobowa, stanowiąca przyczynę złożonych dolegliwości klinicznych i – w przypadku nieleczenia − skracająca przewidywalny okres życia i pogarszająca jego komfort [46, 47]. Dane brytyjskie szacują, iż niedobór GH występuje średnio z częstością 3 przypadków na 10 000 osób [48]. Należy jednak podkreślić, że zdaniem wielu autorów wartości te mogą być zaniżone, z uwagi na ograniczenia diagnostyczne, mało swoisty obraz kliniczny u osób dorosłych oraz niewielką świadomość lekarską na temat istnienia powyższej jednostki klinicznej [48]. Jej obecność powoduje wystąpienie wielu niekorzystnych zmian w budowie ciała (zmniejszenie masy mięśni i siły mięśniowej, wzrost zawartości tłuszczu i zmieniona topografia tkanki tłuszczowej, zmniejszenie beztłuszczowej masy ciała), w metabolizmie lipidów, budowie kości (obniżenie gęstości mineralnej tkanki kostnej), sercu (zmniejszenie wielkości i kurczliwości serca) i doprowadza do pogorszenia jakości życia [46, 47]. U osób z niedoborem GH tłuszcz gromadzi się głównie w tkance podskórnej tułowia i częściowo również w jamie brzusznej [1]. Towarzyszy mu zmniejszenie objętości płynów zewnątrzkomórkowych [48]. Wyniki wieloletnich badań epidemiologicznych wskazują, że osoby dorosłe z niedoborem GH obarczone są zwiększonym ryzykiem zgonu z powodu schorzeń układu krążenia [48]. U osób dorosłych z niedoborem GH stwierdza się niejednokrotnie zwiększoną glikemię, będącą wynikiem oporności tkanek na insulinę [1]. Jest to zjawisko odmienne niż u dzieci, u których w stanach niedoczynności somatotropinowej przysadki często dochodzi do hipoglikemii. Powyższy paradoks tłumaczy się przestrojeniem metabolicznym i hormonalnym stwierdzanym w trakcie dojrzewania [48]. Poziom insuliny na czczo jest zwykle podwyższony, korelując z zawartością tkanki tłuszczowej i obwodem pasa, i towarzyszy mu zwiększenie wartości wskaźnika HOMA-IR [26]. Zwraca uwagę konieczność większej podaży glukozy w modelu pętli euglikemicznej [49]. Zmniejszone są zapasy glikogenu w wątrobie [49]. W badaniach laboratoryjnych chorych z somatotropinową niedoczynnością przysadki zwraca ponadto uwagę wzrost stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, lipoproteiny (a), apoproteiny B i triglicerydów oraz niewielki spadek stężenia cholesterolu HDL [1]. Zwiększone jest również stężenie markerów stanu zapalnego, takich jak CRP, czynnik martwicy nowotworów α (tumor necrosis factor α, TNF-α) czy interleukina 6 (IL-6) [3]. Często stwierdza się zwiększenie stężenia hemostatycznych czynników ryzyka schorzeń układu sercowo-naczyniowego, takich jak fibrynogen, czynnik VII i PAI-1, oraz wzrost stężenia homocysteiny [46]. Upośledzona jest ponadto funkcja relaksacyjna śródbłonka naczyniowego oraz obserwuje się pogrubienie kompleksu intima-media [49]. Wskazaniami do przeprowadzenia rutynowej diagnostyki w kierunku niedoboru GH u osób dorosłych są: kliniczne wykładniki uszkodzenia przysadki i/lub podwzgórza, przebyte napromieniowanie czaszki oraz niedobór GH rozpoznany w dzieciństwie [48]. W diagnostyce somatotropinowej niedoczynności przysadki mózgowej najważniejsze znaczenie przypada stwierdzeniu braku odpowiedzi ze strony GH na standardowy bodziec prowokacyjny, którym u osób dorosłych jest najczęściej insulina lub łączne podanie somatoliberyny i argininy, oraz wykazaniu niskiego stężenia w osoczu IGF-I [46, 47]. Podstawową formą terapii somatotropinowej niedoczynności przysadki jest stosowanie GH. W chwili obecnej zastosowanie znajduje wyłącznie GH uzyskiwany metodą rekombinacji genetycznej, którego sekwencja aminokwasowa i struktura przestrzenna są identyczne jak endogennego hormonu [50]. Z medycznego punktu widzenia powinien być on podawany wszystkim osobom z tym schorzeniem. Niestety, ze względów ekonomicznych (koszty leczenia GH wielokrotnie przewyższają koszty innych substytucji hormonalnych) nawet w najbogatszych krajach terapia GH u osób dorosłych jest rekomendowane jedynie w ciężkich postaciach tej choroby [51]. Przewlekłe podawanie rekombinowanego GH u osób z somatotropinową niedoczynnością przysadki GH przynosi wiele korzyści klinicznych: normalizuje budowę ciała, przywraca prawidłową masę ciała, zmniejsza zawartość tłuszczu, zwiększa masę mięśniową i gęstość mineralną tkanki kostnej, odwraca zmiany miażdżycowe w naczyniach krwionośnych, hamuje przewlekły proces zapalny na poziomie mediatorów stanu zapalnego oraz zwiększa tolerancję wysiłku fizycznego i poprawia jakość życia [50, 51]. Jak wykazują badania wykonane metodą TK osoby dorosłe tracą więcej tłuszczu trzewnego niż podskórnego, wynikiem czego jest normalizacja proporcji pomiędzy tkanką tłuszczową trzewną i podskórną [48]. Najlepiej udokumentowanym dowodem przeciwmiażdżycowego działania GH jest zmniejszenie grubości kompleksu intima-media, przy czym wpływ ten występuje znacznie wcześniej i jest nieproporcjonalnie większy w porównaniu ze stopniem wpływu na profil lipidowy [46]. W większości przeprowadzonych badań u osób dorosłych z niedoborem GH suplementacja tego hormonu doprowadzała do obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, spadku stężenia fibrynogenu i homocysteiny [50]. Dochodzi również, choć wymagane jest zwykle sześciomiesięczne leczenie, do wzrostu masy lewej komory, zwiększenia objętości wyrzutowej, przy czym po kilku miesiącach od przerwania leczenia wartości te wracają do obserwowanych przed leczeniem [51]. Wbrew wcześniejszym obawom, terapia GH, jak się wydaje, nie ma niekorzystnego trwałego wpływu na gospodarkę węglowodanową [50]. W większości badań krótkotrwałe (nie przekraczające 6 miesięcy) podawanie GH powodowało nasilenie istniejącej w somatotropinowej niedoczynności przysadki insulinooporności [48]. W tym czasie stwierdzano wzrost insulinemii, podczas gdy wzrost glikemii był stwierdzany rzadziej, był słabiej wyrażony i często zmniejszał się z upływem czasu [51]. Przyjmuje się, że ten wczesny efekt GH wynika ze stymulującego wpływu powyższego hormonu na lipolizę i oksydację lipidów [51]. Po wstępnym pogorszeniu dochodzi jednak zwykle do poprawy w zakresie wrażliwości tkanek obwodowych na insulinę, która wraca do wartości wyjściowych [48]. Po ponad roku od rozpoczęcia terapii GH nie obserwuje się zwykle niekorzystnego wpływu tego hormonu na insulinowrażliwość, a niekiedy nawet zaznacza się pewna poprawa gospodarki węglowodanowej [46]. Wydaje się, że ten, obserwowany po 3-12 miesiącach, późny efekt działania GH wynika z korzystnego wpływu tego hormonu na budowę ciała, szczególnie zawartość tłuszczu trzewnego oraz, choć zapewne w mniejszym stopniu, z wtórnej do poprawy samopoczucia, zwiększonej aktywności fizycznej [48]. U chorych z niedoczynnością przysadki oraz z cukrzycą typu 2 lub zagrożonych jej wystąpieniem leczenie GH, choć nie jest przeciwwskazane, należy zaczynać od bardzo małych dawek i stopniowo je zwiększać [48]. Takie postępowanie ma na celu zminimalizowanie działania GH zwiększającego insulinooporność [1].

Prolactinoma
Wartości glikemii odpowiadające kryteriom stanu przedcukrzycowego lub cukrzycy i objawy insulinooporności wydają się występować nieznacznie statystycznie częściej u osób z hiperprolaktynemią, zwłaszcza w przypadku obecności gruczolaka wydzielającego prolaktynę [52]. Dokładny patomechanizm insulinooporności w tych przypadkach nie został określony. Zaburzenia powyższe ulegają normalizacji w wyniku leczenia agonistami dopaminy lub w wyniku postępowania chirurgicznego [53].

GUZY ENDOKRYNNE PRZEWODU POKAR MOWEGO
Glucagonoma
Glucagonoma jest rzadkim (1 przypadek na 20 milionów osób) nowotworem, występującym 2-3-krotnie częściej u kobiet niż u mężczyzn, który w ogromnej większości przypadków (ponad 99%) lokalizuje się w trzustce [54]. Jedynie w kazuistycznych wypadkach obecność tego guza stwierdzono w dwunastnicy, nerce i płucach [55]. W 20% przypadków wchodzi on w skład mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 [54]. Upośledzona tolerancja węglowodanowa lub cukrzyca są stwierdzane u około 80-90% chorych z tą jednostką kliniczną [56]. Zaburzenia gospodarki węglowodanowej wydają się wynikać z antagonistycznego, względem insuliny, działania glukagonu [57]. Cukrzyca ma zwykle przebieg łagodny lub nawet bezobjawowy i niekiedy może być stwierdzana wyłącznie na podstawie testu obciążenia glukozą [54]. Jak dotąd, opisano jedynie kazuistyczne przypadki kwasicy ketonowej [54]. Zwraca uwagę współistniejąca utrata masy ciała, stwierdzana w 60-100% przypadków, wynikająca albo z katabolicznego działania samego glukagonu, albo z wydzielania przez ten nowotwór bliżej nie sprecyzowanej substancji o działaniu anorektycznym [57]. Najbardziej typowym objawem klinicznym, przemawiającym za obecnością glucagonoma jest występowanie specyficznych zmian skórnych (określanych nazwą rumienia nekrotycznego wędrującego (erythema necrolyticum migrans), stwierdzanych u zdecydowanej większości chorych i będących zwykle jego pierwszą manifestacją kliniczną [56, 57]. Najczęściej występuje on w postaci plam o zabarwieniu ciemnoczerwonym lub brązowym, zlokalizowanych w okolicach pachwin, pośladków oraz twarzy i wykazujących tendencję do obwodowego szerzenia się z pozostawianiem w centralnej części charakterystycznych przebarwień [57]. Na brzegach zmiany stwierdza się początkowo obecność pęcherzyków i pęcherzy o wiotkich ścianach, które następnie, pękając, tworzą nadżerki i strupy, aż wreszcie ulegają wygojeniu. Dochodzić może również do spełzania naskórka [54]. Do rzadszych objawów klinicznych należą: biegunka (rzadko zaparcia), nudności i/lub wymioty, niedokrwistość normocytowa i normochromiczna oraz zwiększone ryzyko zakrzepicy żylnej lub zatorowości płucnej (stanowiącej główną przyczynę zgonu pacjentów z glucagonoma), zapalenie pochwy i warg sromowych, zapalenie języka i błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie kącików ust, zmiany dystroficzne paznokci, zanokcica czy ścieńczenie oraz wypadanie włosów [55, 56]. Warunkiem rozpoznania nowotworu jest stwierdzenie wybitnie (powyżej 500 pg/ml, norma: 50-150 pg/ml) podwyższonego stężenia glukagonu [54]. Choć poziom glukagonu może być niekiedy zwiększony u osób z innymi schorzeniami, takimi jak: marskość wątroby, cukrzyca, przewlekła niewydolność nerek, zapalenie trzustki, celiakia, posocznica czy oparzenia, jedynie w przypadku marskości opisywano stężenia tego hormonu na poziomie spotykanym u niektórych chorych z glucagonoma [54]. Radykalne usunięcie glucagonoma nie tylko normalizuje stężenie glukagonu, ale również może powodować całkowite ustąpienie zmian skórnych i objawów układowych, bez stosowania żadnego dodatkowego leczenia [57]. Niestety, z uwagi na fakt, że w chwili rozpoznania guzy o utkaniu glucagonoma osiągają często duże rozmiary i zwykle powodują powstawanie przerzutów odległych, radykalne ich leczenie jest rzadko możliwe [17]. W leczeniu zaburzeń gospodarki węglowodanowej w glucagonoma zastosowanie znajdują: dieta, doustne leki hipoglikemiczne, insulina, a w cięższych postaciach cukrzycy również płyny i elektrolity [56, 57]. Korzystne wyniki, u niektórych chorych, osiąga się poprzez dożylne podawanie aminokwasów oraz doustne stosowanie związków cynku i/lub długołańcuchowych kwasów tłuszczowych [54]. Jednakże bezsprzecznie najważniejszą grupą leków, stosowanych w leczeniu zachowawczym wyspiaka trzustki wydzielającego glukagon stanowią analogi somatostatyny [56, 57]. O ile postępowanie takie u około 90% chorych z glucagonoma powoduje ustępowanie rumienia nekrotycznego wędrującego oraz, w nieco mniejszym odsetku, zapobiega utracie masy ciała czy biegunce, wpływ na gospodarkę węglowodanową jest różny u różnych chorych [54, 58].

Somatostatinoma
Nowotwory wydzielające somatostatynę (somatostatinoma) w 1/2-2/3 przypadków lokalizują się w trzustce (zwłaszcza w głowie), jednak u pozostałych chorych ich punktem wyjścia są inne narządy, w tym głównie dwunastnica i górny odcinek jelita czczego [54]. W rzadkich przypadkach współistnieje z fakomatozami, takimi jak: choroba von Recklinghausena czy zespół von Hippel-Lindaua lub – choć rzadziej niż w innych gruczolakach trzustki − z zespołem MEN-1 [59]. W chwili rozpoznania guzy trzustkowe osiągają zwykle rozmiary większe niż zmiany stwierdzane w dwunastnicy [55]. Guzy o lokalizacji pozatrzustkowej rzadziej powodują również powstawanie przerzutów [59]. Pierwotne guzy zlokalizowane w dwunastnicy charakteryzują się zwykle niższym stężeniem wydzielanej somatostatyny i łagodniejszym przebiegiem klinicznym [59]. Cukrzyca występuje u większości chorych z trzustkową lokalizacją tego nowotworu, podczas gdy u niespełna 1/3 osób, u których zmiana zlokalizowana jest w jelitach [54]. Choć somatostatyna hamuje sekrecję zarówno insuliny jak i glukagonu, wpływ na komórki β utrzymuje się dłużej, co tłumaczy tendencję do hiperglikemii w tej grupie chorych [55]. Do rzadziej zgłaszanych w wywiadzie lub stwierdzanych w badaniu fizykalnym i badaniach dodatkowych dolegliwości, których obecność przemawiać może za obecnością guza somatostatynowego, należą: kamica pęcherzyka żółciowego, niedokwaśność soku żołądkowego, odbijania, wymioty, bóle brzucha, zespół upośledzonego wchłaniania, biegunka tłuszczowa, utrata masy ciała, hepatomegalia i żółtaczka [59]. Jedyną metodą umożliwiającą pewne rozpoznanie tego nowotworu jest wykazanie zwiększonego poziomu somatostatyny w osoczu chorych [59]. Za wyspiakiem wydzielającym ten hormon przemawia stwierdzenie stężenia somatostatyny przekraczającego 100 pg/ml [54]. U większości osób z somatostatinoma, z uwagi na duży odsetek występowania kamicy pęcherzykowej, poza usunięciem gruczolaka wymagane jest wykonanie cholecystektomii. Nie istnieje swoiste leczenie zachowawcze guzów o morfologii somatostatinoma [55].

VIPoma
Gruczolak wydzielający wazoaktywny peptyd jelitowy (vasoactive intestinal peptide − VIP), czyli VIPoma, jest zwykle pojedynczym guzem, w około 75% przypadków zlokalizowanym w obrębie trzonu i ogona trzustki [54]. Stwierdza się dwa szczyty jego występowania: poniżej 10 r.ż oraz w średnim wieku, przy czym pogląd na temat większej jego częstości u kobiet nie jest powszechnie akceptowany [55]. U dzieci, zwiększone uwalnianie VIP może mieć podłoże pozatrzustkowe i wynikać z obecności w przestrzeni pozaotrzewnowej guzów, takich jak: ganglioneuroma, neuroblastoma, ganglioneuroblastoma czy pheochromocytoma [55]. W 10% przypadków VIPoma wchodzi w skład zespołu MEN-1 [58]. W przypadku obecności VIPoma stwierdza się konstelację objawów, określanych nazwą zespołu Vernera-Morrisona lub zespołu WDHA [58]. Ta ostatnia nazwa wywodzi się z pierwszych liter angielskich nazw głównych jego objawów klinicznych: wodnistej biegunki (watery diarrhea), hipokalemii (hypokalemia) oraz bezkwaśności (achlorhydria) lub niedokwaśności soku żołądkowego. Częstość hiperglikemii w tym zespole jest szacowana na ok. 50% i przypisuje się ją nadmiernej glikogenolizie w wątrobie, indukowanej przez nadmiar VIP [55]. W diagnostyce VIPoma istotne znaczenie przypada wykazaniu stężenia VIP powyżej 60 pmol/l, zwłaszcza jeśli kojarzy się on z masywną biegunką (powyżej 1 l/ dobę) [55]. Leczeniem z wyboru jest postępowanie zabiegowe [54]. W przypadku istnienia przeciwwskazań lub uogólnienia choroby zastosowanie znajdują analogi somatostatyny [58]. Ponadto obowiązuje nawodnienie pacjentów i uzupełnianie niedoborów potasu i chlorków [55].

Insulinoma
Hiperglikemia, spełniająca niekiedy kryteria cukrzycy, jest obserwowana u niektórych chorych z wyspiakiem wydzielającym insulinę. Choć w warunkach hiperinsulinemii u zdecydowanej większości chorych dochodzi do wystąpienia objawów klinicznych hipoglikemii, u części z nich po podaniu standardowej dawki glukozy w doustnym teście tolerancji glukozy może ujawnić się przejściowa faza hiperglikemii [60]. Jej wystąpienie przypisuje się zmniejszeniu liczby i powinowactwa receptorów dla insuliny (tzw. zjawisko down-regulation). Leczenie insulinoma ma charakter operacyjny [60].

PODSUMOWANIE
Złożona regulacja hormonalna metabolizmu węglowodanów powoduje, że w przebiegu wielu schorzeń gruczołów wydzielania wewnętrznego dochodzić może do zaburzenia homeostazy glukozy. Niektóre z tych schorzeń (zwłaszcza zespół policystycznych jajników, nadczynność tarczycy czy hiperaldosteronizm pierwotny) należą do częstych jednostek endokrynologicznych, podczas gdy inne (zespół Cushinga, guz chromochłonny, gruczolaki trzustki, akromegalia, wyspiaki trzustki) są stwierdzane stosunkowo rzadko. O możliwości wtórnego podłoża cukrzycy lub stanu przedcukrzycowego należy myśleć zwłaszcza u tych chorych, u których cukrzyca współistnieje z innymi, sugestywnymi dla danych zespołów, objawami klinicznymi, jak również wówczas, gdy zaburzenia gospodarki węglowodanowej utrzymują się pomimo przestrzegania przez pacjenta zaleceń lekarskich. W przypadku podejrzenia takiego podłoża cukrzycy lub stanu przedcukrzycowego należy przeprowadzić niezbędną diagnostykę hormonalną i – w razie potrzeby − obrazową. Takie podejście umożliwia bowiem rozpoznanie jednostki klinicznej, której obecność może być związana z występowaniem innych problemów zdrowotnych, a która nierozpoznana i/lub nieleczona może w niekorzystny sposób wpływać na stan zdrowia chorego. Umożliwia ponadto zastosowanie swoistego leczenia choroby wyjściowej, które niekiedy ma charakter radykalny i którego skuteczność w leczeniu zaburzeń gospodarki węglowodanowej przewyższa często skuteczność insuliny i doustnych leków przeciwcukrzycowych.

PIŚMIENNICTWO
1. Krysiak R.: Choroby endokrynologiczne powodujące przyrost masy ciała. W: Otyłość:
spojrzenie kardiodiabetologiczne. DANBERT, Kraków 2008, 49-72.
2. Ehrmann D.A.: Polycystic ovary syndrome. N. Engl. J. Med. 2005, 352, 1223-1236.
3. Setji T.L., Brown A.J.: Polycystic ovary syndrome: diagnosis and treatment. Am. J. Med.
2007, 120, 128-132.
4. Poretsky L., Cataldo N.A., Rosenwaks Z., Giudice L.C.: The insulin-related ovarian
regulatory system in health and disease. Endocr. Rev. 1999, 20, 535-582.
5. Salley K.E., Wickham E.P., Cheang K.I., Essah P.A., Karjane N.W., Nestler J.E.:
Glucose intolerance in polycystic ovary syndrome − a position statement of the Androgen
Excess Society. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007, 92, 4546-4556.
6. Tomlinson J., Millward A., Stenhouse E., Pinkney J.: Type 2 diabetes and cardiovascular
disease in polycystic ovary syndrome: what are the risks and can they be
reduced? Diabet. Med. 2010, 27, 498-515.
7. Essah P.A., Wickham E.P., Nestler J.E.: The metabolic syndrome in polycystic ovary
syndrome. Clin. Obstet. Gynecol. 2007, 50, 205-225.
8. Krysiak R., Okopień B., Gdula-Dymek A., Herman Z.S.: Update on the management
of polycystic ovary syndrome. Pharmacol. Rep. 2006, 58, 614-625.
9. Pisarev M.A.: Interrelationships between the pancreas and the thyroid. Curr. Opin.
Endocrinol. Diabetes. Obes. 2010, 17.
10. Mano T., Kawakubo A., Yamamoto M.: Glucose and insulin metabolism in patients
with hyperthyroidism due to Graves’ disease. Nagoya J. Med. Sci. 1994, 57, 61-68.
11. Potenza M., Via M.A., Yanagisawa R.T.: Excess thyroid hormone and carbohydrate
metabolism. Endocr. Pract. 2009, 15, 254-262.
12. Adlan M.A., Bondugulapati L.N., Premawardhana L.D.: Glucose intolerance
and diabetes mellitus in endocrine disorders − two case reports and
a review. Curr. Diabetes Rev. 2010, 6, 266-273.
13. Kadiyala R., Peter R., Okosieme O.E.: Thyroid dysfunction in patients with
diabetes: clinical implications and screening strategies. Int. J. Clin. Pract. 2010,
64, 1130-1139.
14. Cooper D.S.: Hyperthyroidism. Lancet 2003, 362, 459-468.
15. Mouradian M., Abourizk N.: Diabetes mellitus and thyroid disease. Diabetes
Care 1983, 6, 512-520.
16. Pearce E.N.: Hypothyroidism and dyslipidemia: modern concepts and approaches.
Curr. Cardiol. Rep. 2004, 6, 451-456.
17. Pucci E., Chiovato L., Pinchera A.: Thyroid and lipid metabolism. Int. J. Obes.
Relat. Metab. Disord. 2000, 24 (Suppl 2), S109-S112.
18. Newell-Price J., Bertagna X., Grossman A.B., Nieman L.K.: Cushing’s syndrome.
Lancet 2006, 367, 1605-1617.
19. Nieman L.K., Ilias I.: Evaluation and treatment of Cushing’s syndrome. Am. J.
Med. 2005, 118, 1340-1346.
20. Bertagna X., Guignat L., Groussin L., Bertherat J.: Cushing’s disease. Best
Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2009, 23, 607-623.
21. Pivonello R., De Martino M.C., De Leo M., Lombardi G., Colao A.: Cushing’s
syndrome. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2008, 37, 135-149.
22. Chanson P., Salenave S.: Metabolic syndrome in Cushing’s syndrome. Neuroendocrinology
2010, 92 (Suppl 1), 96-101.
23. Terzolo M., Bovio S., Pia A. i wsp.: Subclinical Cushing’s syndrome. Arq.
Bras. Endocrinol. Metabol. 2007, 51, 1272-1279.
24. Anagnostis P., Athyros V.G., Tziomalos K., Karagiannis A., Mikhailidis
D.P.: The pathogenetic role of cortisol in the metabolic syndrome: a hypothesis.
J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009, 94, 2692-2701.
25. Munir A., Newell-Price J.: Management of diabetes mellitus in Cushing’s
syndrome. Neuroendocrinology 2010, 92 (Suppl 1), 82-85.
26. Resmini E., Minuto F., Colao A., Ferone D.: Secondary diabetes associated
with principal endocrinopathies: the impact of new treatment modalities.
Acta Diabetol. 2009, 46, 85-95.
27. Ilias I., Pacak K.: A clinical overview of pheochromocytomas/paragangliomas
and carcinoid tumors. Nucl. Med. Biol. 2008, 35 (Suppl 1), S27-S34.
28. Wiesner T.D., Blüher M., Windgassen M., Paschke R.: Improvement of insulin
sensitivity after adrenalectomy in patients with pheochromocytoma. J.
Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 88, 3632-3636.
29. Nestler J.E., McClanahan M.A.: Diabetes and adrenal disease. Baillieres Clin.
Endocrinol. Metab. 1992, 6, 829-847.
30. Donckier J.E., Michel L.: Phaeochromocytoma: state-of-the-art. Acta Chir.
Belg. 2010, 110, 140-148.
31. Lenders J.W., Eisenhofer G., Mannelli M., Pacak K.: Phaeochromocytoma.
Lancet 2005, 366, 665-675.
32. Eisenhofer G., Siegert G., Kotzerke J., Bornstein S.R., Pacak K.: Current
progress and future challenges in the biochemical diagnosis and treatment
of pheochromocytomas and paragangliomas. Horm. Metab. Res. 2008, 40,
329-337.
33. Young W.F.: Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome. Clin. Endocrinol.
(Oxf) 2007, 66, 607-618.
34. Krysiak R., Okopień B., Herman Z.S.: Hiperaldosteronizm pierwotny. Przegl.
Lek. 2007, 64, 31-36.
35. Mulatero P., Monticone S., Bertello C. i wsp.: Evaluation of primary aldosteronism.
Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2010, 17, 188-193.
36. Fallo F., Sonino N.: Metabolic syndrome and primary aldosteronism: time for
reappraisal? J. Hum. Hypertens. 2010, 24, 623-624.
37. Sechi L.A., Colussi G., Catena C.: Metabolic dysfunction in primary aldosteronism.
Hypertension 2009, 53, e37-e42.
38. Corry D.B., Tuck M.L.: The effect of aldosterone on glucose metabolism. Curr.
Hypertens. Rep. 2003, 5, 106-109.
39. Quinkler M., Born-Frontsberg E., Fourkiotis V.G.: Comorbidities in primary
aldosteronism. Horm. Metab. Res. 2010, 42, 429-434.
40. Melmed S.: Acromegaly pathogenesis and treatment. J. Clin. Invest. 2009, 119,
3189-3202.
41. Ben-Shlomo A., Melmed S.: Acromegaly. Endocrinol. Metab. Clin. North Am.
2008, 37, 101-122.
42. Chanson P., Salenave S., Kamenicky P., Cazabat L., Young J.: Pituitary tumours:
acromegaly. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2009, 23, 555-574.
43. Tamburrano G., Durante C., Baldelli R.: Therapy of diabetes and dyslipidemia in
acromegaly. Pituitary 2002, 5, 27-31.
44. Krysiak R., Okopień B., Marek B.: Postępy w terapii akromegalii. Pol. Merkur.
Lekarski 2008, 24, 59-65.
45. Hodish I., Barkan A.: Long-term effects of pegvisomant in patients with acromegaly.
Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2008, 4, 324-332.
46. Doga M., Bonadonna S., Gola M., Mazziotti G., Giustina A.: Growth hormone
deficiency in the adult. Pituitary 2006, 9, 305-311.
47. Clemmons D.R.: The diagnosis and treatment of growth hormone deficiency in
adults. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2010, 17, 377-383.
48. Krysiak R., Okopień B.: Somatotropinowa niedoczynność przysadki mózgowej
w wieku dorosłym. Przegl Lek. 2007, 64, 583-589.
49. Lanes R.: Metabolic abnormalities in growth hormone deficiency. Pediatr. Endocrinol.
Rev. 2004, 2, 209-215.
50. Laursen T., Jørgensen J.O., Christiansen J.S.: The management of adult growth
hormone deficiency syndrome. Expert Opin. Pharmacother. 2008, 9, 2435-2450.
51. Nilsson A.G., Svensson J., Johannsson G.: Management of growth hormone
deficiency in adults. Growth Horm. IGF Res. 2007, 17, 441-462.
52. Krysiak R., Okopień B., Marek B., Szkróbka W.: Gruczolak przysadki wydzielający
prolaktynę. Przegl. Lek. 2009, 66, 198-205.
53. Berinder K., Nyström T., Höybye C., Hall K., Hulting A.L.: Insulin sensitivity and
lipid profile in prolactinoma patients before and after normalization of prolactin by
dopamine agonist therapy. Pituitary 2010 Dec 3.
54. Krysiak R., Okopień B., Herman Z.S.: Rzadkie guzy endokrynne trzustki. Przegl.
Lek. 2008, 65, 209-216.
55. Oberg K., Eriksson B.: Endocrine tumours of the pancreas. Best Pract. Res. Clin.
Gastroenterol. 2005, 19, 753-281.
56. Schwartz R.A.: Glucagonoma and pseudoglucagonoma syndromes. Int. J. Dermatol
1997, 36, 81-89.
57. Chastain M.: The glucagonoma syndrome: a review of its features and discussion
of new perspectives. Am. J. Med. Sci. 2001, 321, 306-320.
58. Cheng S.P., Doherty G.M.: Rare neuroendocrine tumors of the pancreas. Cancer
Treat. Res. 2010, 153, 253-270.
59. Nesi G., Marcucci T., Rubio C.A., Brandi M.L., Tonelli F.: Somatostatinoma: clinico-
pathological features of three cases and literature reviewed. J. Gastroenterol.
Hepatol. 2008, 23, 521-526.
60. Krysiak R., Okopień B., Herman Z.S.: Wyspiak wydzielający insulinę. Pol. Merkur.
Lek. 2007, 127, 70-74.

Adres do korespondencji
Robert Krysiak
Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej
Katedra Farmakologii, Śląski Uniwersytet Medyczny
w Katowicach
40-752 Katowice, ul. Medyków 18
tel./fax (32) 252-39-02
e-mail: r.krysiak@interia.pl

Pracę nadesłano: 26.05.2011 r.
Przyjęto do druku: 18.06.2012 r.

Comments are closed.