Metaboliczne powikłania otyłości

Metaboliczne powikłania otyłości

Metaboliczne powikłania otyłości

Summary

Obesity is a risk factor of many diseases. In this article the clinical implications of obesity are reviewed. The pathogenesis of the most important metabolic disturbances – type 2 diabetes mellitus, dyslipidemia, disturbances of pituitary hormone secretion is discussed.

Słowa kluczowe: otyłość, insulinooporność, cukrzyca typu 2, dyslipidemia.

Key words: obesity, insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, dyslipidemia.


 

Dr n. med. Marek Strączkowski, dr n. med. Irina Kowalska, lek. Stella Dzienis-Strączkowska

Klinika Endokrynologii AM w Białymstoku

Kierownik: prof. dr hab. med. Ida Kinalska

Otyłość jest zjawiskiem, którego częstość stale wzrasta w nowoczesnym społeczeństwie. Jej występowanie wiąże się ze zwiększonym spożyciem wysokoenergetycznych pokarmów oraz zmniejszoną aktywnością fizyczną. Obecnie mówimy już o epidemii otyłości – w Stanach Zjednoczonych jest nią dotknięte ok. 25% populacji (1).

Tradycyjnym kryterium rozpoznania otyłości jest wskaźnik masy ciała (Body Mass Index – BMI), wyrażany jako stosunek masy ciała do kwadratu wzrostu (kg/m2). W przypadku gdy wskaźnik ten jest wyższy niż 25 kg/m2 mówimy o nadwadze, a powyżej 30 kg/m2 – o otyłości. Otyłość powoduje zwiększone ryzyko wystąpienia wielu chorób i zaburzeń metabolicznych (2) (tab. 1). Szczególnie wysokie zagrożenie powikłaniami niesie ze sobą nagromadzenie trzewnej tkanki tłuszczowej, której najprostszą metodą oceny jest pomiar wskaźnika talia/biodra (Waist to Hip Ratio – WHR) lub tylko pomiar obwodu talii na wysokości pępka. Wykazano, że pomiar obwodu talii jest lepszym wskaźnikiem zagrożenia zdrowia niż BMI (3). Na podstawie tego pomiaru można wyróżnić stopnie otyłości trzewnej (tab. 2).

 

Tabela 1. Ryzyko zagrożenia zdrowia wynikające z otyłości
Ryzyko znacznie zwiększoneCukrzyca typu 2

Kamica żółciowa

Dyslipidemia

Insulinooporność

Zespół bezdechu sennego

Ryzyko umiarkowanie zwiększoneChoroba wieńcowa

Nadciśnienie tętnicze

Dna moczanowa

Choroba zwyrodnieniowa stawów

Ryzyko nieznacznie zwiększoneRak skojarzony z otyłością

Zaburzenia hormonów płciowych,

niepłodność,

zespół policystycznych jajników

Wady płodu wynikające z otyłości matki

Wzrost ryzyka znieczulenia ogólnego

 

Tabela 2. Klasyfikacja otyłości

trzewnej w zależności od obwodu talii

o wartości prawidłowe:mężczyźni < 94 cm

kobiety < 80 cm

o stopień I otyłości trzewnej:

mężczyźni 94-101,9 cm

kobiety 80-87,9 cm

o stopień II otyłości trzewnej

mężczyźni > 102 cm

kobiety > 88 cm

 

Otyłość a cukrzyca typu 2

Najpoważniejszą kliniczną konsekwencją otyłości jest cukrzyca typu 2. Około 80% chorych na cukrzycę typu 2 to ludzie otyli. Ryzyko wystąpienia cukrzycy wzrasta wraz ze zwiększaniem się BMI – u osób z BMI powyżej 35 jest ono 80-krotnie wyższe niż u osób z BMI poniżej 23 (4). Dobrym przykładem zależności pomiędzy otyłością a występowaniem cukrzycy typu 2 mogą być Indianie Pima. Na początku XX wieku była to populacja ludzi szczupłych, a cukrzyca typu 2 była wśród nich rzadkością. Obecnie, po przyjęciu „zachodniego stylu życia” 80% tej populacji to ludzie otyli, a częstość występowania cukrzycy typu 2 jest największa na świecie – 40% wszystkich dorosłych i 70% osób powyżej 60 roku życia (5).

Pomimo że zależność pomiędzy otyłością a cukrzycą typu 2 jest dowiedziona, patomechanizm rozwinięcia się zaburzeń gospodarki węglowodanowej u osoby otyłej nie jest jasny. Na cukrzycę typu 2 choruje tylko ok. 20% osób wykazujących cechy otyłości. Wydaje się, że otyłość odgrywa rolę w patogenezie cukrzycy typu 2 głównie poprzez indukowanie oporności na insulinę. Szczególne znaczenie ma tutaj trzewna tkanka tłuszczowa. Wśród czynników, które mogą powodować pogorszenie wrażliwości na insulinę wymienia się wolne kwasy tłuszczowe (WKT), czynnik martwicy guzów (TNF-alfa) oraz leptynę.

Wolne kwasy tłuszczowe

WKT uwalniane są głównie z trzewnej tkanki tłuszczowej, która charakteryzuje się większą wrażliwością na działanie katecholamin i większą aktywnością lipolityczną. WKT, które drogą krążenia wrotnego docierają w nadmiarze do wątroby, powodują zmniejszenie wątrobowego klirensu insuliny, doprowadzając do obwodowej hiperinsulinemii, a także nasilenia glukoneogenezy. WKT zmniejszają również wykorzystanie glukozy w mięśniach szkieletowych poprzez cykl Randle’a. Dochodzi do zmniejszenia wychwytu glukozy przez komórki mięśni i w konsekwencji do zahamowania oksydacji glukozy i syntezy glikogenu (6). WKT wpływają również na komórki beta wysp trzustkowych – początkowo stymulują wydzielanie insuliny, ale utrzymujące się przez długi czas ich podwyższone stężenie może prowadzić do uszkodzenia komórek beta. Działanie WKT jest wielokierunkowe, dlatego wysunięto hipotezę „lipotoksyczności” w patogenezie cukrzycy typu 2 (7).

TNF-alfa

TNF-alfa jest cytokiną, której mRNA jest obecny w tkance tłuszczowej i mięśniach szkieletowych. Ekspresja mRNA koreluje dodatnio z BMI i insuliną. TNF-alfa hamuje autofosforylację kinazy tyrozynowej w receptorze insuliny (8), a także aktywność 3-kinazy fosfatydyloinozytolowej, mającej znaczenie w mechanizmie komórkowym działania insuliny (9). W ten sposób dochodzi do oporności na insulinę. Myszy, u których poprzez mutację zahamowano syntezę TNF-alfa, nie wykazywały charakterystycznego dla otyłości pogorszenia wrażliwości na insulinę (10). Wstępne badania u ludzi z użyciem przeciwciał przeciw TNF-alfa nie przyniosły oczekiwanych wyników. Ostatnio dużo uwagi poświęca się receptorowi dla TNF-alfa – TNFR2 (receptor p80), którego ekspresja w tkance tłuszczowej jest zwiększona u otyłych ludzi i zwierząt. TNF-alfa hamuje mechanizmy komórkowe działania insuliny właśnie poprzez aktywację receptora TNFR2 (9). Rozpuszczalna frakcja tego receptora, świadcząca o aktywacji układu TNF, koreluje dodatnio z BMI, WHR i opornością na insulinę (11).

Leptyna

Leptyna jest białkiem syntetyzowanym w adipocytach, odpowiedzialnym za uczucie sytości oraz regulującym termogenezę. U ludzi, co wykazały również badania własne, stężenie leptyny odzwierciedla ilość tkanki tłuszczowej, koreluje również ze stężeniem insuliny na czczo (12). Wydaje się, że otyłość jest stanem oporności na leptynę. Leptyna hamuje pierwszą fazę wydzielania insuliny poprzez wpływ na ATP-zależny kanał potasowy w komórkach beta wysp trzustkowych. Wpływ leptyny na wrażliwość na insulinę nie jest jeszcze dokładnie wyjaśniony. W badaniach in vitro wykazano, że leptyna nasila glukoneogenezę w wątrobie, indukując w ten sposób oporność hepatocytów na insulinę (13). Jednak w innych badaniach, podczas podawania insuliny szczurom uzyskano przeciwstawne wyniki – leptyna zwiększała zdolność insuliny do supresji wątrobowego wytwarzania glukozy (14). Wykazano również, że podana egzogennie leptyna zwiększa zależny od insuliny transport glukozy do komórek mięśni szkieletowych (15). Rola leptyny w patogenezie cukrzycy typu 2 jest przedmiotem dalszych intensywnych badań. Warto dodać, że ostatnio pojawiło się pierwsze doniesienie dotyczące podawania egzogennej leptyny ludziom – obserwowano zależne od dawki działanie powodujące zmniejszenie całkowitej oraz tłuszczowej masy ciała (16).

Otyłość a dyslipidemia

W otyłości dochodzi również do zaburzeń gospodarki lipidowej. Szczególnie wyrażone są one w otyłości trzewnej i wiążą się z opornością na insulinę (17). Zwiększone stężenie WKT powoduje wzrost wątrobowej produkcji lipoprotein zawierających apo-B (VLDL) oraz zmniejszenie degradacji apo-B. W otyłości trzewnej stwierdza się także zmniejszoną aktywność lipazy lipoproteinowej (LPL), co powoduje zmniejszenie katabolizmu lipoprotein zawierających triglicerydy (TG) i wzrost stężenia TG w surowicy. To z kolei sprzyja zwiększonemu transferowi lipidów pomiędzy VLDL a LDL i HDL, katalizowanemu przez białko transferu estrów cholesterolu (CETP). Wskutek tej wymiany powstają cząsteczki LDL i HDL bogate w TG. Są one następnie poddawane hydrolizie przez lipazę wątrobową, wynikiem czego jest powstanie małych, gęstych cząsteczek LDL (fenotyp B) oraz spadek stężenia cholesterolu HDL, szczególnie frakcji HDL2 (17). Małe, gęste cząsteczki LDL wykazują zwiększoną filtrację do ściany naczyń oraz zwiększoną wrażliwość na oksydację. Typowymi zaburzeniami lipidowymi w otyłości trzewnej są zatem:

– zwiększenie stężenia TG,

– zmniejszenie stężenia HDL-cholesterolu,

– zmniejszenie stosunku cholesterolu HDL2 do HDL3,

– zwiększenie stężenia apo-B,

– zwiększenie zawartości apo-B w cząsteczkach LDL,

– zwiększenie ilości małych, gęstych cząsteczek LDL.

Jest to aterogenny profil lipoprotein (18). Otyłość zwiększa zatem ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej poprzez indukowanie oporności na insulinę, cukrzycy typu 2 i zaburzeń lipidowych. Jak jednak wykazały badania Framingham, otyłość jest także czynnikiem ryzyka choroby wieńcowej niezależnym od innych zaburzeń metabolicznych. W badaniach tych u mężczyzn otyłość była trzecim co do ważności czynnikiem usposabiającym do wystąpienia choroby wieńcowej, ważniejsze były tylko: wiek i stężenie cholesterolu (19). Bezpośredni wpływ wzrostu masy ciała na choroby układu krążenia wiąże się prawdopodobnie ze zwiększeniem objętości wyrzutowej stosownie do zapotrzebowania organizmu i związanym z tym przerostem lewej komory.

Inne zaburzenia hormonalne

W otyłości obserwowano zwiększone wydzielanie ACTH w warunkach podstawowych i w odpowiedzi na hipoglikemię (20). Stężenie kortyzolu w surowicy jest prawidłowe, a jego dobowy rytm zachowany, ale występuje wzrost syntezy i degradacji kortyzolu. Zwiększona przemiana kortyzolu sprzyja dalszemu rozwojowi otyłości centralnej i oporności na insulinę. Podobne nasilenie przemiany dotyczy również androgenów nadnerczowych, co ma szczególne znaczenie u kobiet, u których stwierdza się korelację pomiędzy ilością trzewnej tkanki tłuszczowej a stężeniem dehydroepiandrosteronu w surowicy (21).

Wydzielanie GH w otyłości jest natomiast zmniejszone i koreluje ujemnie z ilością tkanki tłuszczowej. Poziom IGF-1 jest prawidłowy, ale zmniejszone jest stężenie białka wiążącego – IGFBP-1. Powoduje to wzrost biodostępności IGF-1 i hamowanie wydzielania GH poprzez ujemne sprzężenie zwrotne. Wykazano, że przy redukcji masy ciała dochodzi do normalizacji stężeń GH, IGF-1 i IGFBP-1 (22).

Stężenie androgenów u otyłych mężczyzn jest zmniejszone. Dotyczy to zarówno wolnego, jak i całkowitego testosteronu i może stanowić dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej i cukrzycy. Ostatnie badania sugerują, że czynnikiem powodującym obniżenie poziomu androgenów wraz ze wzrostem masy ciała jest leptyna (23).

Otyłość jest również czynnikiem sprzyjającym wystąpieniu zaburzeń płodności, w szczególności zespołu policystycznych jajników.

Nowotwory skojarzone z otyłością

Otyłość sprzyja wystąpieniu raka sutka (24) i raka endometrium (25) u kobiet po menopauzie. U kobiet przed menopauzą nie obserwuje się tego efektu. Nie ma zgodności, czy jest on zależny tylko od BMI, czy także od WHR. Zwiększona zapadalność na te nowotwory jest prawdopodobnie spowodowana wzrostem poziomu estrogenów bez równoczesnego wzrostu poziomu progesteronu. Nadmierna ilość tkanki tłuszczowej powoduje wzrost aktywności aromatazy – enzymu obecnego w adipocytach, przekształcającego androgeny do estrogenów. Warto zauważyć, że hiperinsulinemia obniża stężenie białka wiążącego hormony płciowe (SHBG), a WKT zmniejszają zdolność SHBG do wiązania estradiolu. Zmiany te powodują zwiększenie biodostępności estradiolu i zwiększone ryzyko nowotworów (26).

Otyłość może również predysponować do wystąpienia raka gruczołu krokowego, jednak związek ten nie jest do końca udowodniony, oraz raka jelita grubego.

W podsumowaniu należy stwierdzić, że otyłość, szczególnie otyłość trzewna, wiąże się z szeregiem zaburzeń metabolicznych i hormonalnych, powodujących wystąpienie cukrzycy, chorób układu krążenia, zaburzeń płodności. Może to doprowadzić do przedwczesnego zgonu lub do pogorszenia jakości życia. Profilaktyka i leczenie otyłości powinny zatem odgrywać kluczową rolę w prewencji i terapii tych zaburzeń.

Piśmiennictwo:

1. Pi-Sunyer F.X., Laferrere B., Aronne L.J., Bray G.A.: Obesity – a modern-day epidemic. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84: 3-5.

2. James W.P.T.: The medical consequences of obesity and its health risks. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 1998, 106 (S2): 1-6.

3. Lean M.E.J., Han T.S., Seidell J.C.: Impairment of health and quality of life in people with large waist circumference. Lancet 1998, 351: 853-56.

4. Chan J.M., Stampfer M.J., Ribb E.B. i wsp.: Obesity, fat distribution and weight gain as risk factor for clinical diabetes in man. Diabetes Care 1994, 17: 961-69.

5. Zimmet P.: Type 2 diabetes mellitus – an epidemiological overview. Diabetologia 1982, 22: 399-411.

6. Kelley D.E., Mokan M., Mandarino L.J.: Intracellular defects in glucose metabolism in obese patients with NIDDM. Diabetes 1992, 41: 698-706.

7. Boden G.: Role of fatty acids in the pathogenesis of insulin resistance and NIDDM. Diabetes 1996, 45: 3-10.

8. Hotamisligil G.S., Spiegelman B.M.: Tumor necrosis facor-alpha – a key component of the obesity-diabetes link. Diabetes 1994, 43: 1271-78.

9. Liu L.S., Spelleken M., Rohrig K. i wsp.: TNF-alpha acutely inhibits insulin signaling in human adipocytes. Diabetes 1998, 47: 517-22.

10. Uysal K.T., Wiesbroeck S.M. Marino M.W., Hotamisligil G.S.: Protection from obesity-induced insulin resistance in mice lacking TNF-alpha function. Nature 1997, 389: 610-14.

11. Fernandez-Real J.M., Broch M., Ricart W. i wsp.: Plasma levels of the soluble fraction of tumor necrosis factor receptor 2 and insulin resistance. Diabetes 1998, 47: 1757-62.

12. Kowalska I., Strączkowski M., Kinalska I.: Stężenie leptyny w surowicy krwi pacjentów z cukrzycą typu 2. Pol. Arch. Med. Wewn., 1998, 99, 470-76.

13. Cohen B., Novick D., Rubinstein M.: Modulation of insulin activities by leptin. Science 1996, 274: 1185-88.

14. Rosetti L., Massillon D., Barzilai N. i wsp.: Short term effects of leptin on hepatic gluconeogenesis and in vivo insulin action. J. Biol. Chem. 1997, 272: 27758-63.

15. Berti L., Kellerer M., Capp E., Haring U.: Leptin stimulates glucose transport and glycogen synthesis in C2C12 myotubes: evidence for a PI 3-kinase mediated effect. Diabetologia 1997, 40: 606-9.

16. Heymsfield S.B., Greenberg A.S., Fujioka K. i wsp.: Recombinant leptin for weight loss in obese and lean adults. JAMA 1999, 282: 1568-75.

17. Despres J.P., Marette A.: Relation of components of insulin resistance syndrome to coronary disease risk. Curr. Opin. Lipidol. 1994, 5: 274-89.

18. Lamarche B., Despres J.P., Moorjani S. i wsp.: Prevalence of dyslipidemic phenotypes in ischemic heart disease: prospective results from the Quebec Cardiovascular Study. Am. J. Cardiol. 1995, 75: 1189-95.

19. Hubert H.B., Feinlieb M., McNamara P.M., Castelli W.P.: Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the Framingham Heart Study. Circulation 1983, 67: 968-77.

20. Weaver J.U., Kopelman P.G., McLoughlin L. i wsp.: Hyperactivity of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis in obesity: a study of ACTH, AVP, B-lipoprotein and cortisol responses to insulin-induced hypoglycemia. Clin. Endocrinol. 1993, 39: 345-50.

21. Williams D.P., Boyden T.W., Pomenter R.W. i wsp.: Relationship of body fat percentage and fat distribution with dehydroepiandrosterone sulphate in premenopausal females. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993, 77: 80-85.

22. Rasmussen M.H., Hvidberg A., Juul A. i wsp.: Massive weight-loss restores 24-hour GH release profiles and serum IGF-1 levels in obese subjects. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80: 1407-15.

23. Isidori A.I., Caprio M., Strollo F. i wsp.: Leptin and androgens in male obesity: evidence for leptin contribution to reduced androgen levels. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1999, 84: 3673-80.

24. Sellers T., Kushi L., Potter J. i wsp.: Effect of family history, body fat distribution and reproductive factors on the risk of postmenopausal breast cancer. N. Engl. J. Med. 1992, 326: 1323-29.

25. Austin H., Austin J., Partridge E. i wsp.: Endometrial cancer, obesity and body fat distribution. Cancer Research 1991, 51: 568-72.

26. Hulka B., Liu E., Lininger R.: Steroid hormones and risk of breast cancer. Cancer 1994, 74: 1111-24.

Comments are closed.