Otyłość a cukrzyca. Problemy terapeutyczne

Otyłość a cukrzyca. Problemy terapeutyczne

Otyłość a cukrzyca. Problemy terapeutyczne

Summary

The authors evaluate the global epidemic of obesity and type 2 diabetes mellitus in the 20th and early 21st century. Genetic and environmental factors and their role in the development of obesity are discussed. The authors underline the role of central obesity in the pathogenesis of type 2 diabetes and coronary heart disease, and discuss the current model of therapy.

Keywords: diabetes mellitus, obesity, insulin, exenatide.

Słowa kluczowe: cukrzyca, otyłość, insulina, eksenatyd.


Prof. dr hab. n. med. Ida Kinalska1, dr n. med. Katarzyna Siewko1, prof. dr hab. n. med. Maciej Kinalski2
1 Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych UM w Bialymstoku
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Maria Górska
2 Wojewódzki Szpital w Białymstoku,
Oddział Ginekologiczny
Ordynator: prof. dr hab. n. med. Maciej Kinalski

W artykule autorzy przedstawiają problem narastającej otyłości i zachorowań na cukrzycę typu 2 pod koniec XX i na początku XXI wieku.

Definicja i klasyfikacja otyłości

Nadwaga i otyłość są powszechnie rozpoznawane na podstawie wskaźnika masy ciała BMI (body mass index). Omawiany wskaźnik koreluje z całkowitą zawartością tłuszczu w organizmie u osób dorosłych, nie określa jednak dystrybucji tkanki tłuszczowej. Uważa się, że prawidłowy BMI nie powinien przekraczać 25 kg/m2, nadwagę rozpoznajemy gdy BMI zawiera się między 25 a 30 kg/m2, a otyłość gdy przekracza 30 kg/m2.

Z punktu widzenia klinicysty bardzo istotne jest również rozmieszczenie tkanki tłuszczowej. Na otyłość centralną zwrócono uwagę już we wczesnych latach 50., kiedy to Morris i wsp. opisali wzrost śmiertelności z powodu choroby niedokrwiennej serca u kierowców autobusów w Londynie, którzy odznaczali się większym obwodem talii w porównaniu do konduktorów, którzy byli bardziej ruchliwi i mieli talię szczuplejszą (1). W 1956 roku zasugerowano, że androidalny (męski) typ otyłości jest ściśle związany z cukrzycą typu 2 oraz miażdżycą (1,2). Od tego czasu pojawiła się lawina badań sugerująca, że tłuszcz brzuszny jest najbardziej wiarygodnym czynnikiem zwiastującym wystąpienie zespołu metabolicznego ze wszystkimi jego składowymi (3). W tej sytuacji stało się jasne, że samo BMI nie wystarcza by określić rodzaj otyłości. Wprowadzono więc wskaźnik WHR (waist to hip ratio). Obecnie diagnostyka otyłości centralnej jest prosta, opiera się na pomiarze obwodu talii, który koreluje istotnie z odpowiednimi zakresami BMI i dlatego wykorzystuje się go do klasyfikacji otyłości i kontroli efektów odchudzania (4). Ryzyko metabolicznych powikłań otyłości jest minimalne, gdy obwód talii u kobiet wynosi < 80 cm, a u mężczyzn < 94 cm. Ryzyko powikłań metabolicznych wzrasta proporcjonalnie do obwodu talii.

Epidemiologia otyłości i cukrzycy typu 2

W europejskim badaniu MONICA wykazano, że kryterium otyłości osiągnęło aż 22% kobiet i 15% mężczyzn, kryterium nadwagi spełniała zaś ponad połowa ludności Europy (6). Opublikowane niedawno badania polskie POL-MONICA BIS, wykazały otyłość u porównywalnej dla całej Europy liczby kobiet i mężczyzn (7).

Przeprowadzone w USA w latach 1988-94 badania NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) udowodniły, że problem otyłości dotyczy znacznie większej liczby mieszkańców, kryterium otyłości spełniało bowiem 25% kobiet i 20% mężczyzn, z tym że u około 5,1% populacji występowała otyłość olbrzymia (BMI > 40 kg/m2 (8). Najnowsze badania opublikowane w roku 2004 donoszą, że w USA ponad 67% populacji odznacza się nadwagą, a ponad 30% otyłością (8,9). Osoby te prócz otyłości mają często również inne elementy zespołu metabolicznego: nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię, upośledzoną tolerancję węglowodanów. W związku z tym należy przyjąć, że u ponad 2/3 społeczeństwa wzrasta ryzyko przewlekłych chorób metabolicznych (9).

Najpoważniejszą konsekwencją otyłości jest cukrzyca typu 2. Liczba chorych z cukrzycą typu 2 na świecie także rośnie w alarmującym tempie. Jest to oczywiście związane z otyłością i można już mówić o światowej epidemii cukrzycy, która dociera także do Polski (10).

Przyczyny rozwoju otyłości i nadwagi

Otyłość jest uwarunkowana wieloma czynnikami metabolicznymi, endokrynologicznymi, genetycznymi, środowiskowymi, a także psychologicznymi i behawioralnymi.

W piśmiennictwie zgromadzono dostateczną liczbę dowodów potwierdzających, że to właśnie czynniki środowiskowe i tzw. zachodni styl życia odgrywają najważniejszą rolę w rozwoju otyłości.

Otyłość wtórna występuje natomiast w niektórych chorobach endokrynologicznych, chorobach organicznych podwzgórza, w zespołach uwarunkowanych genetycznie i wymaga odrębnej diagnostyki i specjalistycznego leczenia.

Otyłość występuje też z powodów jatrogennych po stosowaniu leków takich, jak neuroleptyki przeciwdepresyjne i przeciwpadaczkowe, leki uspakajające, hormony steroidowe, leki beta-adrenergiczne, a także leki przeciwcukrzycowe – insulina oraz niektóre pochodne sulfonylomocznika.

Uzasadnione są obawy, że otyłość przyczynia się do występowania wszystkich form zaburzeń przemiany węglowodanowej, a szczególnie cukrzycy typu 2, z drugiej strony leczenie cukrzycy typu 2 sprzyja nadwadze.

Jesteśmy obecnie świadkami epidemii otyłości i cukrzycy typu 2 na świecie. Biorąc pod uwagę konsekwencje medyczne i skutki społeczne tych chorób, mamy nadzieję że postęp wiedzy na ten temat zmieni nasze dotychczasowe postępowanie i przyczyni się do wdrożenia działań prewencyjnych (9,10).

Tabela 1. Klasyfikacja otyłości w zależności od wskaźnika masy ciała i obwodu talii
Stopień otyłości BMI (kg/m2) Ryzyko powikłań metabolicznych
norma 18,5-24,9 niewielkie
nadwaga 25,0-29,9 nieznacznie podwyższone
otyłość I° 30,0-34,9 podwyższone
otyłość II° 35,0-39,9 poważne
otyłość III° > 40 bardzo poważne
Stopień otyłości Talia (cm) kobiety Talia (cm) mężczyźni Ryzyko powikłań metabolicznych
norma < 80 < 94 niewielkie
nadwaga 80-88 94-102 nieznacznie podwyższone
otyłość > 89 > 102 podwyższone

Rola tkanki tłuszczowej w ustroju

Wiemy, że tkanka tłuszczowa nie jest zwykłym magazynem energii, ale też aktywnym uczestnikiem i modulatorem nie tylko własnego metabolizmu, a przede wszystkim (11) kluczowym czynnikiem biorącym udział w metabolizmie energetycznym ważnych dla życia narządów, takich jak mózg, mięśnie (miesień sercowy) i wątroba (12).

Adipocyty (komórki tłuszczowe) wywierają swój regulujący wpływ poprzez dwa interaktywne mechanizmy:

  • tkanka tłuszczowa spełnia rolę gruczołu wydzielania wewnętrznego, syntezując i uwalniając szereg endopeptydów regulujących metabolizm
  • peroxisome proliferator activated receptor gamma (PPAR-γ) – jądrowy receptor i czynnik transkrypcyjny aktywuje kaskadę molekularnych następstw, definiujących masę tkanki tłuszczowej i regulujących magazynowanie tłuszczów i węglowodanów (13,14,15).

Tkanka tłuszczowa jako gruczoł wydzielania wewnętrznego

Tkanka tłuszczowa odgrywa ogromną rolę w procesach metabolicznych. Wydziela różne substancje o kluczowym znaczeniu dla prawidłowego funkcjonowania odległych narządów i tkanek. Jest niezbędna dla procesu pokwitania i zachowania płodności.

Substancje wydzielane przez tkankę tłuszczową spełniają różne funkcje:

  • leptyna, adiponektyna, angiotensynogen, rezystyna, estrogeny (16,17) – endokrynną
  • TNF-α (czynnik martwicy guzów alfa), PPAR-γ, IL-6, IGF-1 (insulinopodobny czynnik wzrostu-1), białka rozkojarzające proces oksydacyjnej fosforylacji-UCP – parakrynną
  • LPL (lipaza lipoproteinowa), ASP (acylation-stimulating protein), adypsyna – regulują metabolizm triglicerydów
  • PAI-1 (inhibitor tkankowego aktywatora plazminogenu-1) wpływa na procesy krzepnięcia
  • wolne kwasy tłuszczowe (WKT) (rycina 1)
tkanka-tluszczowa
Rycina 1. Tkanka tłuszczowa jako gruczoł wydzielania wewnętrznego

Te liczne substancje biorące udział w utrzymaniu równowagi energetycznej u ludzi świadczą o kompleksowym powiązaniu wielu mechanizmów, od leptyny poczynając, a kończąc na działaniu cytokin i wolnych kwasów tłuszczowych (14).

Kwasy tłuszczowe, prostaglandyny i ich pochodne wykazują naturalne powinowactwo do receptorów PPAR-γ, zaś tiazolidinediony (leki) są ich syntetycznymi ligandami (12).

Insulinooporność: mechanizm i mediatory

Otyłość wisceralna łączy się z ogromną liczbą czynników ryzyka miażdżycy i choroby niedokrwiennej serca, które w sumie tworzą zespół metaboliczny, zaś u podstawy tych wszystkich zaburzeń wydaje się leżeć insulinooporność (14). Współwystępowanie otyłości i insulinooporności u ludzi od wielu lat jest dobrze udokumentowane.

Ostatnio wiele uwagi poświęca się endo- i parakrynnej funkcji adipocytów. Ponadto metaboliczne zaburzenia związane z insulinoopornością nasilają w naczyniach krwionośnych proliferację, stan zapalny i promują tworzenie płytek miażdżycowych.

W rozwoju insulinooporności dużą rolę odgrywają substancje wydzielane przez tkankę tłuszczową. Do substancji tych nalezą: leptyna, TNF-α, IL-6, rezystyna, adiponektyna, a przede wszystkim produkt lipolizy – wolne kwasy tłuszczowe (WKT) i wiele innych.

Obniżenie wrażliwości na insulinę można stwierdzić na wiele lat przed rozpoznaniem cukrzycy typu 2, a insulinooporność wyprzedza zachorowanie na cukrzycę o ponad 10 lat. Wykazano również, że jest ona najsilniejszym niezależnym czynnikiem ryzyka cukrzycy i choroby niedokrwiennej serca (15).

Najczęściej genetyczne predyspozycje wykazują efekt plejotropowy i warunkują jednocześnie rozwój otyłości, insulinooporności, nadciśnienia tętniczego i cukrzycy. Jednak końcowy efekt działania genów zależy od ich współdziałania z czynnikami środowiskowymi.

Występowanie otyłości obejmuje cały świat, stanowiąc coraz większy problem medyczny, ekonomiczny i socjologiczny. Walka z tym problemem jest trudna, bowiem przyczyny otyłości nie są jasno zdefiniowane i niedostatecznie zrozumiane. Zgromadzono jednak wiele dowodów świadczących o genetycznym uwarunkowaniu nawyków żywieniowych i tendencji do spożywania większej lub mniejszej porcji energii oraz o możliwych interakcjach między czynnikami genetycznymi i środowiskowymi, które być może rzucą nowe światło na temat patogenezy otyłości i jej metabolicznych powikłań (18,19).

Powikłania otyłości

Uważa się, że kobiety są bardziej podatne na rozwój otyłości. Problem ten wiąże się z okresem pokwitania u dziewcząt, a także z porodami i okresami karmienia. Każda kolejna ciąża przyczynia się do zwiększenia masy ciała matki o około 12%. Menopauza i zmiany czynności hormonalnej powodują, podobną jak u mężczyzn, tendencję do odkładania się tkanki tłuszczowej na brzuchu. Jest to wynikiem obniżenia stężenia estrogenów i wzrostu poziomu testosteronu. W okresie menopauzy ogromną rolę odgrywają również czynniki psychospołeczne, często wiążące się z zakończeniem aktywności zawodowej. Nie bez znaczenia jest też estetyczny wygląd kobiety, która często nie akceptuje swej sylwetki i wpada w depresję, która z kolei nasila otyłość. Mężczyźni zwykle mniej zwracają uwagę na swój wygląd. Jednak brzuszny typ otyłości zwiększa zagrożenie chorobą niedokrwienną serca, zwłaszcza u młodych mężczyzn.

U otyłych nadmierne magazynowanie tłuszczu dotyczy nie tylko tkanki podskórnej i trzewnej, tłuszcz gromadzony jest także w wątrobie. U około 70% otyłych osób występuje stłuszczenie wątroby, a u 3% chorych rozwijają się objawy marskości wątroby.

Ponadto w otyłości częściej występuje kamica wątrobowa, choroby stawów (zmiany zwyrodnieniowe stawów, zaburzenia statyki kręgosłupa, rwa kulszowa) i choroby naczyń żylnych. Ostatnio coraz częściej obserwuje się także chorobę obturacyjną płuc związaną z nieprawidłowym stosunkiem wentylacji do perfuzji, hipoksemią i hiperkapnią oraz bezdechem sennym; 3-krotnie częściej występują: cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia lipidowe i kamica wątrobowa, 2-3-krotnie częściej choroba niedokrwienna serca, dna moczanowa i choroba zwyrodnieniowa stawów, 1-2 razy częściej nowotwory, PCO-s (zespół policystycznych jajników), zaburzenia płodności i wady wrodzone płodu.

W leczeniu otyłości stosuje się:

  • postępowanie niefarmakologiczne (wysiłek fizyczny, dietę, zmiany stylu życia)
  • farmakoterapię otyłości
  • farmakoterapię cukrzycy

Problem w tym, że jedynie postępowanie niefarmakologiczne (modyfikacja stylu życia) jest najmniej dyskusyjnym sposobem postępowania w leczeniu cukrzycy skojarzonej z otyłością. Udowodniono korzystny wpływ tego leczenia nie tylko w już rozwiniętej cukrzycy, ale także w prewencji cukrzycy u osób z nadwagą. Z drugiej strony wiadomo, że w leczeniu cukrzycy sama dieta i wysiłek fizyczny nie wystarczają. Należy sięgnąć po doustne leki hipoglikemizujące, a prawie każdy chory z cukrzycą typu 2 w którymś momencie wymaga zastosowania insulinoterapii. Wszystkie leki hipoglikemizujące łącznie z insuliną powodują zwiększenie masy ciała. Nadwaga i otyłość są jednymi z najczęściej występujących czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Współistnieje to również z nadciśnieniem tętniczym i aterogenną dyslipidemią. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów otyłych należy do podstawowych zasad profilaktyki choroby niedokrwiennej serca i cukrzycy.

Dane epidemiologiczne wskazują i przewidują, że otyłość i cukrzyca oraz wynikające z nich powikłania będą stanowić w najbliższej przyszłości główny problem zdrowotny. W działaniach profilaktycznych problemem zasadniczym jest kształtowanie zachowań prozdrowotnych, ograniczających możliwość utrzymywania dodatniego bilansu energetycznego.

Wg raportu AHA wyróżnia się następujące grupy ryzyka otyłości:

  • osoby o niższym statucie społecznym
  • osoby rasy latynoskiej i czarnej
  • kobiety ciężarne

Otyłości, a zarazem cukrzycy sprzyjają: struktura miast zmuszająca ludzi do dojeżdżania, a nie chodzenia, niewielka dostępność do kwalifikowanych form rekreacji, niedobór alejek spacerowych, tras rowerowych, basenów kąpielowych. Skuteczność programów profilaktycznych zależy od współpracy instytucji i władz lokalnych.

Raport AHA jest pierwszym tego rodzaju raportem na świecie. Napawa to dużym optymizmem (20).

Kluczowe elementy terapii cukrzycy

Dotychczasowe wyniki terapii cukrzycy wskazują na niedoskonałość stosowanego leczenia. Niedoskonałość wynika z jednej strony z ciągle niezadawalającej kontroli cukrzycy, mierzonej stężeniem glukozy oraz stężeniem glikowanej hemoglobiny HbA1C, która jest retrospektywnym miernikiem dobowego wyrównania glikemii oraz czynnikiem prognostycznym występowania powikłań sercowo-naczyniowych i innych powikłań narządowych. Z drugiej strony próby bardziej restrykcyjnego wyrównania cukrzycy powodują powikłania w postaci hipoglikemii i częstego niepożądanego wzrostu masy ciała (21).

kinaza
Rycina 2. Efekty stymulacji PI3-kinazy i kinaz MAP przez insulinę

Rola hormonów inkretynowych w cukrzycy

Wzrost masy ciała jest szczególnie niekorzystny u chorych na cukrzycę.

Do naturalnie występujących w organizmie człowieka hormonow inkretynowych zalicza się GIP (glucose dependent insulinotropic polypeptide) oraz (glukagonopodobny peptyd 1, glukagon like peptide 1). GIP to pierwsza zidentyfikowana inkretyna, wydzielana jest przez komórki K jelita cienkiego i pobudzająca komórki b trzustki do produkcji insuliny.

GLP-1 jest produktem genu glukagonu. Jest produkowany w komórkach endokrynnych L w dystalnej części jelita krętego i okrężnicy. Wydzielanie GLP-1 podobnie jak GIP jest stymulowane przez posiłek. Oba te hormony wywierają działanie przez połączenie się z receptorem wiążącym białko G. Receptor dla GLP-1 znajduje się na komórkach α i β trzustki oraz w tkankach obwodowych: ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym, nerkach, sercu, płucach i przewodzie pokarmowym. Najważniejszym działaniem wywieranym przez GLP-1 jest stymulacja wydzielania insuliny, uzależniona ściśle od aktualnego stężenia glukozy. Efekt inkretynowy GLP-1stanowi blisko 70% odpowiedzi insulinowej na doustne podanie glukozy (2). Ponadto GLP-1 zmniejsza poposiłkowe wydzielanie glukagonu, zwalnia opróżnianie żołądkowe i zmniejsza apetyt.

leptyna
Rycina 3. Efekty biologiczne leptyny

Wykazano, że u chorych na cukrzycę typu 2 występuje zmniejszone wydzielanie GLP-1. Wieloskładnikowe działanie, które wpływa na normalizację glikemii i postępującą redukcję masy ciała czyni GLP-1 atrakcyjnym lekiem w leczeniu cukrzycy typu 2. Farmakoterapia GLP-1 jest jednak ograniczona przez krótki okres połowicznego rozpadu (około 2 min). GLP-1 ulega szybkiej degradacji przy udziale enzymu dipeptydylo-peptydazy IV (DPP IV) (3).

Potencjał terapeutyczny GLP-1 doprowadził do powstania grupy preparatów określanych jako inkretynomimetyki. Eksenatyd jest pierwszym dostępnym na rynku agonistą receptora GLP-1, który wykazuje aktywność GLP-1 w zakresie regulacji gospodarki węglowodanowej i dodatkowo jest oporny na działanie dipeptydylopeptydazy IV. Eksenatyd został zarejestrowany do leczenia w skojarzeniu z metforminą i/lub pochodnymi sulfonylomocznika u pacjentów, u których nie uzyskano optymalnej kontroli glikemii przy zastosowaniu maksymalnych dawek doustnych leków przeciwcukrzycowych.

Wyniki badań klinicznych wykazały, że stosowanie eksenatydu u pacjentów z cukrzycą typu 2 powoduje obniżenie glikemii na czczo i po posiłku oraz redukcję HbA1c. Ponadto u większości pacjentów leczonych eksenatydem obserwowano postępujący spadek masy ciała. W trzech podwójnie zaślepionych, 30-tygodniowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo eksenatyd dodany do dotychczasowej terapii hipoglikemizującej powodował zmniejszenie masy ciała o 1,6-2,8 kg w grupie z eksenatydem w porównaniu do 0,3-0,9 kg w grupie kontrolnej (22).

Kontynuacja terapii eksenatydem w ramach otwartej, przedłużonej fazy badania powodowała redukcję masy ciała na poziomie 4-5 kg po 3 latach w stosunku do wartości wyjściowych. 84% pacjentów biorących udział w badaniu odnotowało obniżenie masy ciała. Zaobserwowano wprost proporcjonalną zależność między wyjściowymi wartościami BMI a stopniem redukcji masy ciała. Przy wyjściowym BMI < 30 kg/m2 zaobserwowano obniżenie masy ciała o około 3,9 kg w stosunku do wartości wyjściowych, natomiast przy BMI > 30kg/m2 o około 5,8 kg.Wykazano, że redukcja masy ciała nie miała związku z wystąpieniem działań niepożądanych o charakterze nudności i wymiotów. Podkreślenia wymaga fakt, że w trakcie 3-letniej obserwacji nie wymagano od pacjentów modyfikacji stylu życia w postaci diety lub regularnego wysiłku fizycznego (23).

W porównaniu z insuliną, terapia eksenatydem prowadziła do obniżenia masy ciała odpowiednio o około 2,3 kg w badaniu z glarginą i 5,5 kg w badaniu z dwufazową mieszanką aspart 30/70. W grupie pacjentów leczonych glarginą odnotowano średni przyrost masy ciała o 1,9 kg. Natomiast stosowanie dwufazowej mieszanki aspart powodowało średni przyrost masy ciała o 2,9 kg (24).

Działanie GLP-1 i eksanetydu:

  • stymuluje wydzielanie insuliny w sposób zależny od poziomu glukozy
  • zwiększa wątrobową produkcję glukozy
  • obniża opróżnianie żołądka
  • obniża zależne od glukozy wydzielanie glukagonu
  • zmniejsza apetyt i zwiększa uczucie sytości

W wielu badaniach stwierdzono pozytywny wpływ eksenatydu u chorych na cukrzycę z towarzyszącą otyłością. Po zastosowaniu tego leku stwierdzono istotne statystycznie obniżenie HBA1C i sukcesywne zmniejszanie się masy ciała. W ciągu 3 lat masa ciała pacjentów zmniejszyła się średnio o prawie 5,5 kg. Reasumując dodanie eksenatydu powodowało poprawę glikemii oraz redukowało inne czynniki ryzyka choroby niedokrwiennej sercam (25).

W następnym badaniu porównano leczenie eksanatydem i insuliną długo działajacą – glarginą W obu grupach uzyskano podobne wyrównanie cukrzycy, z tym że eksanatyd powodował istotnie większy ubytek masy ciała (23). Jednak w badaniach tych przy podawaniu eksanatydu występowały częściej objawy niepożądane w postaci zaburzeń żołądkowo-jelitowych (26).

Podsumowanie

Wczesne wykrycie i właściwe leczenie cukrzycy typu 2 zmniejsza ryzyko przewlekłych powikłań. Dotychczasowe doświadczenie wskazuje na niedoskonałość stosowanych terapii. Największym problemem w cukrzycy typu 2 jest otyłość. Sama otyłość jest przyczyną cukrzycy, co zostało niezbicie udowodnione, ale problem w tym, że leczenie hipoglikemizujące również powoduje zwiększenie masy ciała. A więc hormony inkretynowe, które obecnie wkraczają do praktyki codziennej mogą stać się bardzo skutecznym narzędziem we właściwym leczeniu cukrzycy z towarzyszącą otyłością.

Adres do korespondencji:
prof. Ida Kinalska
ul. Hoża 5, 15-235 Białystok; e-mail: idakinal@op.pl

Piśmiennictwo:

  1. Morris J.N.: Occupation and coronary heart disease. Arch. Intern. Med. 1959, 104: 903-907.
  2. Vague J.: The degree of masculine differentiation of obesities: a factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout, and uric calculous disease 1956. Nutrition 1999, 1: 89-90.
  3. Lakka H.M,. Lakka T.A., Tuomilehto J.: Abdominal obesity is associated with inceased risk of acute coronary events in men. Eur. Heart J. 2002, 23: 705-713.
  4. Prineas R.J., Folsom A.R., Kaye S.A.: Central adiposity and increased risk of coronary artery disease mortality in older women. Ann. Epidemiol. 1993, 3: 35-41.
  5. Siedel J.C.:Time trends in obesity: an epidemiological prospective. Horm. Metab. Res. 1997, 29: 155-158.
  6. WHO MONICA project: MONICA Manual. Revised edition, Genewa.World Health Organisation. Cardiovascular Disease Unit 1990.
  7. Rywik S., Pająk A., Broda G. i wsp.: Częstość występowania nadwagi i otyłości w wybranych populacjach Polski POL-MONICA BIS projekt. Med. Metabol, 2003, 7: 8-15.
  8. Lee Y.H., Pratley R.E.: The evolving role of inflamation in Obesity and the Metabolic Syndrome Current. Diab.s Reports 2005, 5: 70-75.
  9. Tatoń J.: Postępowanie w cukrzycy typu 2 oparte na dowodach. Wydawnictwo Lekarskie PZWL 2002:14-15.
  10. Lederman S.A., Akabas S.R. Moore B.J.: Preventing Childhood obesity: A National Conference Focusing on Pregnancy, Infancy, and Early Childhood Factors. Pediatrics 2004, 114: 1139-1145.
  11. Kowalska I.: Tkanka tłuszczowa jako gruczoł wydzielania wewnętrznego. Patofizjologia i następstwa kliniczne insulinooporności. red. Kinalska I. 2005,71-89.
  12. Celi F.C., Schuldiner A.R.: The role of Peroxysome Proliferator-activated Receptor gamma in Diabetes and Obesity. Curr. Diab. Reports 2003 2: 179-185.
  13. Shuldiner A.R., Yang R., Gong D.W: Resistin, obesity and insulin resistanceóthe emerging role of the adipocyte as an endocrine organ. N. Engl. J. Med. 2001, 18: 1345-6.
  14. Boden G.: Role of free fatty acids in the pathogenesis of insulin resistance and NIDDM Diabetes 1997, 46: 3-10.
  15. Ferroni P., Basili S, Falco A.: Inflamation ,Insulin resistance and Obesity. Current Artherosclerosis Reports 2004, 6: 424-431.
  16. Hotamisligil G.S.: Inflamatory Pathways and insulin action. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2003, 27: 53-55.
  17. Małecki M.T.,Moczulski D.K., Klupa K. i wsp.: Homozygous combination of calpain 10gene haplotypesis associated with type 2 diabetes mellitus in a Polish population. Eur. J. Endocrinol. 2002, 146: 695-699.
  18. Krętowski A., Myśliwiec J.: Rola czynników genetycznych w patogenezie otyłości. Patofizjologia i następstwa kliniczne insulinooporności. red Kinalska I. 2005: 1-15.
  19. Dandona P., Aljada A., Bondyopadhyay A.: Inflamation: the link between insulin resistance, obesity and diabetes. Trends Immunol 2004.
  20. Kumanyika S.K., Obarzanek E. Stettler N. i wsp.: AHA Scietific Statment. Population Based Prevention of Obesity. Circulation 2008, 118: 428-464.
  21. Wróbel M., Szymborska-Kajanek A., Grzeszczak W.: Miejsce Eksenatydu w Leczeniu Chorych na Cukrzycę typu 2 .Przegl, Kardiodiabetol. 2007, 2: 234-240.
  22. Klonoff D.C, Buse J.B., Nielsen i wsp.: Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkes in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Current Med. Res. Opin. 2008, 24: 275-386.
  23. Barnett A.H., Bureger J.,Johns D. i wsp.: Tolerability and Efficasy of exenatide and Titrated Insulin Glarginin Adult pateints with Tupe 2 Diabetes Previously Uncontrolled with Metformin or Sulfonylurea: A Multinational , Randomized , Open -Label, Two Period, Crossover Noninferiority Trial. Clinical Terapeutics 2007, 29: 2333-2348.
  24. R.J. Heine, Van Gaal L.F. i wsp.: Exenatide versus Insulin Glargine in Patients wuih Suboptimally Controlled Type 2 Diabetes. Ann. Intern. Med. 2005, 143: 559-569.
  25. De Fronso R.A., Roter R.E., Han J.E i wsp.: Effects of exenatide on glicemic control over 30 weeks in metformin treated patients with type 2 diabetes. Diab. Care 2004, 267: 2628-2635.
  26. Klonoff D.C., Buse J.B., Nielsenet L.L. i wsp.: Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 treated for at last 3 yers. Current Med. Res. Opin. 2008 , 24: 275-286.

Comments are closed.