Otyłość a osteoporoza

Otyłość a osteoporoza

Otyłość a osteoporoza

Summary

After analysis of recent data from world literature and based on our own findings, the authors estimate a relation between obesity and osteoporosis. The etiology of both conditions is not fully explained, revealing simultaneously many common pathogenetic relations, e.g.: insulin resistance, sex hormones, growth hormone, leptin and cytokines. Advances in molecular biology may indicate a common genetic background, however further studies are required. Results from our own studies and other authors’ indicate that although mechanical overload is common in obesity, it is not always related to increased bone mass, which can underline the essential role of previously discussed factors in bone metabolism.

Słowa kluczowe: osteoporoza, otyłość, gęstość mineralna kości, hormon wzrostu, DHEA, leptyna.

Keywords: osteoporosis, obesity, bone mineral density, growth hormone, DHEA, leptin.


Dr med. Diana Jędrzejuk, prof. dr hab. med. Andrzej Milewicz
Katedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii AM we Wrocławiu
Kierownik: prof. dr hab. med. Andrzej Milewicz

Otyłość jest chorobą przewlekłą, która jest niezależnym, podstawowym czynnikiem ryzyka (zaraz za paleniem papierosów) rozwoju choroby niedokrwiennej serca i nadciśnienia tętniczego, co w efekcie prowadzić może do zawału mięśnia sercowego. Wśród kobiet choroby układu krążenia stanowią około 50% przyczyn wszystkich zgonów. Wiemy z kolei, że ponad 50% Europejczyków w wieku 35-65 lat ma nadwagę (częściej mężczyźni) lub jest otyła (częściej kobiety). W minionej dekadzie wykazano wzrost występowania otyłości o około 10-15%. Koszty leczenia następstw otyłości w zależności od kraju oceniane są na 7 do 14% całego budżetu wydatków na ochronę zdrowia.

Osteoporoza jest chorobą metaboliczną kości charakteryzującą się niską masą kostną i zmianą architektoniki kości, co w efekcie prowadzi do złamań kości. Złamania, szczególnie w wieku podeszłym, bezpośrednio lub pośrednio mogą prowadzić do często śmiertelnych następstw. Dane z naszego kraju z roku 1996 wskazują, że z powodu osteoporozy leczyło się około 45000 osób, a ponad 5500 zmarło w wyniku złamania bliższej nasady kości udowej (bnku).

Jakie może być powiązanie między tymi dwiema chorobami? Obie są chorobami cywilizacyjnymi, które prowadzić mogą do inwalidztwa i zgonu. Czy jednak tylko w ten sposób należy rozpatrywać oba te schorzenia?

Otyłość w osteoporozie postrzegana jest często jako jej czynnik ochronny. Wynika to zapewne ze świadomości, że za czynnik ryzyka osteoporozy i złamań uważa się skrajną szczupłość. Osoby, szczególnie kobiety, drobnokościste, niskie, o jasnej karnacji stanowią fenotyp typowy dla osteporozy. Czy jednak otyłość jest czynnikiem chroniącym przed osteoporozą i złamaniami?

Jednym z typów osteoporozy pierwotnej jest osteoporoza menopauzalna (występująca często, częściej u kobiet ze sztuczną menopauzą w dość młodym wieku), której podstawową przyczyną jest brak estrogenów. Estrogeny działają na kość zarówno bezpośrednio (wykazano obecność receptorów dla 17-beta estradiolu w kościach), jak i pośrednio (poprzez hormony kalciotropowe: parathormon – PTH, kalcytoninę, witaminę D). Czy jednak otyłe kobiety po menopauzie mają wyższą gęstość mineralną kości (bone mineral density – BMD)? Wiele prac wskazuje, że cięższe kobiety charakteryzują się wyższą BMD mierzoną w zakresie kręgosłupa lędźwiowego (L2-L4), bliższej nasady kości udowej oraz kości promieniowej w porównaniu z kobietami z należną masą ciała (1). W badaniach przeprowadzonych na grupie 800 kobiet wykazano, że BMD zarówno w L2-L4, jak i bnku korelują dodatnio z BMI (2). Zaobserwowano, że u otyłych pacjentek wraz z zaawansowaniem procesu menopauzy BMD obniża się najszybciej w zakresie kości promieniowej. W naszych pracach nie zaobserwowaliśmy jednak zależności wartości BMD kości przedramienia u kobiet pomenopauzalnych z różnymi wartościami indeksu masy ciała (IMC) (3-5).

Wiele prac podaje, że zabezpieczenie przed utratą gęstości kości u otyłych kobiet po menopauzie występuje w zakresie kręgosłupa lędźwiowego i bliższego odcinka kości udowej, lecz nie w kości promieniowej (6, 7). Spodziewać się przecież należy, że u otyłych kobiet wyższe wartości BMD występują przy pomiarach kości obciążonych grawitacyjnie tj. kręgosłupa lędźwiowego i bliższego odcinka kości udowej, niż np. kości nie obciążanych w ten sposób, tj. kości promieniowej. Jednak nie wszystkie wyniki badań zdają się potwierdzać tę regułę. Z naszych badań wynika, że kobiety po menopauzie o wyższym IMC nie miały istotnie wyższych wartości ultradźwiękowych parametrów kości piętowej (UPKP) – mierzonych apratem Achilles, firmy Lunar, USA – w porówaniu z kobietami z należnym ciężarem ciała (8). Jednak u kobiet młodych (20-40 rok życia) występuje dodatnia korelacja między IMC a UPKP (9), co potwierdza praca Yamazaki ‘ego (10). Inny parametr, który może być związany z zawartością tłuszczu w organizmie to grubość fałdu podłopatkowego. Koreluje on istotnie statystycznie dodatnio z jednym z parametrów ultradźwiękowych kości piętowej, czyli tłumieniem fali ultradźwiękowej (broadband ultrasound attenuation – BUA) (9). W kolejnej naszej pracy wykazaliśmy, że ultradźwiękowy pomiar grubości skóry korelował dodatnio z UPKP (11). U otyłych kobiet stwierdzono, że zarówno kości obciążane grawitacyjnie, jak i pracujące w odciążeniu mają wyższe wartości UPKP niż u kobiet nieotyłych, u których występuje tylko zależność w zakresie kości obciążanych (12).

Otyli pacjenci, namawiani przez lekarzy, często próbują się odchudzać nie tylko z powodu grożących im schorzeń, ale w związku z czynnikami estetycznymi. A jak wpływa na masę kostną odchudzanie? Wyniki badań są rozbieżne. Nie wykazano bowiem zmian w BMD u pacjentek po operacyjnym leczeniu otyłości (13). Inne rezultaty uzyskano w badaniach, w których stosowano dietę niskokaloryczną. Po 6 miesiącach prowadzenia takiej diety obniżała się nie tylko masa ciała oraz zawartość tkanki tłuszczowej, lecz również BMD mierzona w zakresie całego kośćca (14). Podobne rezultaty uzyskano już po 15 tygodniach diety niskokalorycznej u kobiet pomenopauzalnych. Obniżenie zawartości minerałów kostnych (bone mineral content – BMC) w tej grupie wyniosło średnio 6%. Największą utratę odnotowano w kościach tułowia (7%), a najmniejszą w kończynach górnych (4%). Obniżenie BMC było skorelowane jedynie ze zmniejszeniem się ilości tkanki tłuszczowej. Nie stwierdzono tej zależności dla tkanki beztłuszczowej (15).

Dlaczego więc kobiety po menopauzie z wyższym IMC mają wyższą BMD? Czy odgrywa tu rolę jedynie czynnik ściśle mechaniczny (większe obciążenie kości)? Jedną z odpowiedzi jest fakt, że tkanka tłuszczowa przejmuje po menopauzie częściową rolę gruczołu dokrewnego. U kobiet pomenopauzalnych większość krążących hormonów pochodzi z obwodowej konwersji androstendionu do estronu. Proces ten zachodzi w tkance tłuszczowej (10-15%) i mięśniowej (25-30%) (16). U kobiet otyłych nadnerczowa produkcja androgenów jest wyższa, z czego wynika większa ilość prekursorów dla konwersji obwodowej. Obwodowa produkcja estrogenów wydaje się potęgować u kobiet otyłych (17). Wykazano bowiem procentowy wzrost przemiany androstendionu w estron z 1-2% u kobiet z prawidłową masą ciała do 12-15% u kobiet otyłych (18). Konwersja ta wzrasta wraz z wiekiem i związana jest z typem rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (19). Wynika z tego, że im więcej tkanki tłuszczowej lub/i mięśniowej, tym więcej krążących estrogenów u kobiet pomenopauzalnych. Nie wszystkie prace jednak to potwierdzają. Wydaje się, że obwodowa konwersja androgenów do estrogenów nie tłumaczy bezpośrednio powiązania między otyłością a BMD, ponieważ związek ten był niezależny od stężenia estronu w surowicy krwi (20). W innych badaniach otyłość była dodatnio skorelowana z poziomem estrogenów w surowicy u kobiet pomenopauzalnych i ujemnie z utratą kostną (21). Co więcej, kobiety nigdy nie stosujące HTZ wykazywały silniejszy związek pomiędzy BMD a masą ciała w porównaniu do kobiet ją stosujących (22).

Odchudzanie (stosowanie diety niskokalorycznej) prowadzi również do zmian hormonalnych – obniża się stężenie estronu w surowicy krwi, co może być powodem obniżania się BMD (14).

U otyłych kobiet występuje najprawdopodobniej zwiększenie kościotworzenia albo obniżenie resorpcji kości, albo oba te procesy naraz. Wykazano bowiem ujemną korelację pomiędzy wydalaniem porannym wapnia (w przeliczeniu na kreatyninę) oraz masą ciała. Wydalanie wapnia u otyłych kobiet pomenopauzalnych było mniejsze niż u kobiet nieotyłych (23). W przypadku zwiększenia ilości tkanki tłuszczowej dochodzi do obniżenia resorpcji kości bez towarzyszącego obniżenia kościotworzenia (oznaczanego jako stężenie osteokalcyny) (24).

Możliwe jest, że homeostaza witaminy D oraz wapnia zmienia się u kobiet otyłych. Rezultatem tego jest obniżenie stężenia wapnia zjonizowanego, zwiększenie stężenia PTH, zmniejszenie stężenia 25-hydroksywitaminy D oraz zwiększenie 1,25-dihydroksywitminy D (25). Istnieje dodatnia korelacja między masą ciała a stężeniem PTH (26). Wykazano więc, że u osób otyłych może występować wtórna nadczynność przytarczyc, podwyższona reabsorbcja nerkowa wapnia i wzrost stężenia krążącej 1,25-dihydroksywitaminy D (27). Powyższe zmiany w metabolizmie witaminy D potwierdzone były przez autopsyjne badanie histomorfometryczne grzebienia kości biodrowej otyłych osób (28).

Wiadomym jest, że obniżona gęstość kości jest jednym z czynników ryzyka wystąpienia złamania. Musi jednak dojść do zadziałania siły (np upadku). W przypadku kości osteoporotycznej wystarcza stosunkowo niewielka siła, aby doszło do typowego złamania patologicznego. Wśród pacjentek z najcięższymi, bo prowadzącymi często do inwalidztwa, złamaniami bnku często zdarzają się kobiety z nadwagą lub otyłe, u których nie rozpoznaje się wcześniej osteoporozy. Tłumaczyć to można tym, że upadki osób cięższych są groźne w skutkach nawet dla potencjalnie zdrowej kości (działająca siła jest bardzo duża), a jednocześnie osoby otyłe są często mało sprawne (wysportowane), a przez to mniej zwinne. Jednocześnie należy podkreślić, że zmniejszona ruchliwość osób otyłych to mniejsze prawdopodobieństwo złamania, a drobny uraz może nie wywołać groźnego w skutkach złamania z powodu ochronnego (mechanicznego) działania tkanki tłuszczowej. Czynnik mechaniczny (ciężar i objętość) tkanki tłuszczowej gra więc dużą rolę w prewencji złamań. Większa ilość tkanki mięśniowej i tłuszczowej jest równoznaczna z większym obciążeniem grawitacyjnym kośćca. Większe obciążenie kości w młodości powoduje zwiększenie szczytowej masy kostnej, co w okresie pomenopauzalnym prowadzi do wolniejszego uzyskania progowej dla złamań gęstości kości. Rzeczywiście, kobiety grubokościste muszą stracić więcej masy kostnej (szybsza resorbcja, dłuższy czas trwania) niż drobnokościste, aby osiągnąć ten sam krytyczny próg złamań. Czy na tworzącą sie w młodości szczytową masę kostną (która jest magazynem na późniejsze życie) bardziej wpływa masa tłuszczowa czy beztłuszczowa? I znów odpowiedź nie jest jednoznaczna. Okazuje się, że w zależności od badanego miejsca można wyróżnić kilka istotnych statystycznie korelacji. Ciężar ciała koreluje dodatnio z całkowitą BMD i BMD bnku. Wartości wzrostu korelowały dodatnio z całkowitą BMD i BMD L2-L4, beztłuszczowa masa ciała korelowała z całkowitą BMD i BMD bnku. Jedyna korelacja ujemna to odsetek tłuszczu oraz całkowita BMD (29).

Jak wiadomo, u otyłych kobiet po menopauzie ze względu na zwiększoną aromatyzację androgenów do estrogenów w tkance tłuszczowej występuje zwiększone stężenie endogennych estrogenów. Potwierdzeniem faktu ochronnej dla kości roli endogennych hormonów płciowych jest badanie, w którym wykazano, że u pacjentów ze złamaniem bliższego odcinka kości udowej stężenie SHBG jest wyższe, a estradiolu i testosteronu niższe (30).

Wyniki niektórych prac potwierdzają, że otyłe kobiety narażone są na złamania kości w mniejszym stopniu niż kobiety szczupłe, dotyczy to jednak jedynie kości przedramienia (a nie bliższego odcinka kości udowej) (31). Porównując kobiety otyłe i nieotyłe stosujące HTZ i jej niestosujące okazało się, że stosowanie HTZ zmienia w niewielkim stopniu zagrożenie złamaniami u kobiet otyłych, chociaż u kobiet szczupłych efekt protekcyjny stosowanej HTZ jest bardzo mocno wyrażony (32). Badano wpływ otyłości obecnej (u kobiet pomenopauzalnych) oraz występującej wcześniej (w wieku 20 lat) na ryzyko złamań kości. Wykazano, że obecny wysoki IMC skorelowany jest pozytywnie ze zmniejszeniem ryzyka złamań bliższego odcinka kości udowej, podczas gdy wysoki IMC w wieku lat 20 związany jest ze zwiększonym ryzykiem złamania bliższego odcinka kości udowej (33). Biorąc pod uwagę utratę masy ciała po 50 roku życia stwierdzono, że jest ona skorelowana ze zmniejszeniem BMD (34) oraz zwiększonym ryzykiem złamań kości (35). Wiadomo, że w skład ciała wchodzi nie tylko kościec i tkanka tłuszczowa, ale i mięśniowa. Okazuje się, że kobiety z niewielką masą mięśniową narażone są częściej na złamania kości, szczególnie po 70 roku życia (36).

Otyłość wieku okołomenopauzalnego wiąże się często z zespołem X, którego jedną ze składowych jest hiperinsulinemia, insulinoporność a w końcowym efekcie cukrzyca typu 2. Kobiety pomenopauzalne (powyżej 65 roku życia) chore na cukrzycę mają wyższe BMD w bnku, kości piętowej i kości promieniowej. Jednak ryzko złamania pozakręgowego było wyższe w tej grupie niż w grupie kobiet bez cukrzycy (37). Pomimo wyższych wyjściowych wartości BMD w bnku u kobiet z cukrzycą resorbcja kości występuje u tych kobiet szybciej niż w grupie kobiet bez cukrzycy (38). Kobiety chore na cukrzycę nie leczone insuliną miały wyższe ryzyko złamania bnku, a leczone insuliną miały wyższe ryzyko złamania kości stopy w porówaniu z kobietami bez cukrzycy (37).

Osteoporoza często występuje u osób starszych, a ostatnio coraz częściej w procesie starzenia się organizmu podkreśla się rolę nie tylko menopauzy i andropauzy (czyli stanu, w którym funkcja hormonalna gonad praktycznie wygasa) lecz także somatopauzy i adrenopauzy. Oznacza to pojawiające się wraz z wiekiem obniżenie stężenia (i działania) hormonu wzrostu (GH) i hormonów nadnerczowych (np dehyroepiandrosteronu i jego siarczanu – DHEA i DHEAS). Charakterystyczne jest to, że w obu tych procesach mamy do czynienia z otyłością. Jak jednak otyłość wynikająca z tych niedoborów hormonalnych wpływa na gęstość kości?

Niedobór hormonu wzrostu u ludzi dorosłych prowadzi do zwiększenia ilości tkanki tłuszczowej, szczególnie w zakresie tłuszczu trzewnego, zmniejszenia ilości tkanki beztłuszczowej, pojawienia się miażdżycorodnego profilu lipidowego, nietolerancji glukozy, insulinooporności itd. Większość tych powikłań jest związana z otyłością typu trzewnego, typowego dla osób z niedoborem GH. Z drugiej strony w pracy Veldhuisa (39) wykazano, że u otyłych mężczyzn stężenie GH stanowiło 25% stężenia u mężczyzn z należnym BMI. Nawet w przypadku prawidłowej masy ciała, względna otyłość (oceniana za pomocą BMI) ujemnie koreluje ze stężeniem GH (40). Każda jednostka BMI więcej obniża dzienne wydzielanie GH o 6% (41).

Przy rozpoznaniu niedoboru hormonu wzrostu należy również liczyć się z obecnością obniżonej gęstości kości, która czasem prowadzi do osteoporozy. Jak więc działa GH na kość?

Działanie GH na kość sprowadza się do zwiększenia kościotworzenia. Rola GH oraz insulinopodobnego czynnika wzrostu I (insulin-like growth factor – 1, IGF-1) jest poznana. Determinują one wzrost kości na długość (42-44). GH bezpośrednio pobudza proliferację i różnicowanie osteoblastów. Wykazano obecność receptora dla GH na powierzchni tych komórek (45). Wpływ pośredni występuje poprzez IGF-1. GH stymuluje w wątrobie wytwarzanie somatomedyny, która odgrywa decydującą rolę we wzroście kości (46). Działanie GH na osteoklasty pozostaje w sferze badań. Dotychczasowe wyniki sugerują, że GH może wpływać hamująco (47) lub pobudzająco (48) na tworzenie osteoklastów. Niespójne rezultaty wynikać mogą z różnorodności badanych hodowli komórkowych. Wiadomo więc, że GH działa na kościotworzenie i resorbcję kości (tworzenie się osteoklastów z macierzy kostnej). Pod wpływem GH zwiększa się ilość, lecz nie wielkość komórek (49).

W badaniach na zwierzętach objawy dotyczące kości związane z niedoborem hormonu wzrostu przejawiają się obniżeniem objętości kości i liczby beleczek kostnych. Obniża się również kościotworzenie (50), a zwiększa się resorbcja (51).

U ludzi niedobór hormonu wzrostu ujawniający się w dzieciństwie zazwyczaj przebiega z osteopenią (52-54). Niedobór hormonu wzrostu (growth hormone deficiency – GHD) ujawniający się w wieku dojrzałym charakteryzuje się zdecydowanym obniżeniem BMD w zakresie L2-L4 i przedramienia (55). Z kolei kobiety i mężczyźni z rozpoznaną osteoporozą wykazują niższe stężenie IGF-1 niż u zdrowych osób (56).

Złamania kości u osób z GHD występują 2-3 razy częściej niż w grupie osób bez GHD (57). Leczenie za pomocą GH powoduje w ciągu 3-6 miesięcy wzrost obrotu kostnego (58). Badane po 2 latach od rozpoczęcia leczenia GH markery obrotu kostnego wciąż mają tendencję do wzrostu, co sugeruje zwiększoną przebudowę kostną. W innych badaniach nie wykryto żadnego efektu podawania GH w GHD na stężenie witaminy D3 oraz brak efektu lub obniżenie stężenia PTH (59). Stosowanie GH u osób z GHD nie wpływa jednoznacznie na BMD. Może spowodować jego obniżenie (60), wzrost (61) lub brak wpływu (62). Wyniki te mogą być związane z brakiem badań na większej grupie osób z powodu finansowych i organizacyjnych trudności związanych ze stosowaniem GH. Jednak leczenie GH u osób z rozpoznaną osteporozą powodowało niewielki wzrost BMD L2-L4 (63) oraz zwiększenie wydalania hyroksyproliny i pirydynoliny z moczem (64).

Kolejnym “hormonem młodości”, który najprawdopodobniej ma związek z otyłością i gęstością kości jest DHEA i jego siarczan. W badaniach na zwierzętach udowodniono, że terapia hormonalna z użyciem DHEAS m.in. zapobiega otyłości (39). Jednak wiele prac na temat endogennego stężenia DHEA i DHEAS nie daje jednoznacznej odpowiedzi, czy wysokie stężenie tych hormonów działa protekcyjnie na układ krwionośny (gospodarka lipidowa, BMI, ciśnienie tętnicze krwi) (65-67), czy też zwiększa śmiertelność z powodu chorób układu krążenia (68-72).

W badaniu wpływu DHEA na gęstość kości u ludzi wykazano, że DHEA nie tylko zapobiega utracie kostnej, lecz także powoduje wzrost BMD u kobiet leczonych prednizonem (73). Nie wykazano jednak wpływu DHEA na markery kościotworzenia u starszych mężczyzn (74).W przypadku anoreksji, jedynie kobiety z niskimi stężeniami DHEA i DHEAS prezentowały wysokie stężenia markerów obrotu kostnego (75). Może wynikać to stąd, że procesy zachodzące w kościach kobiet z anoreksją przebiegają bardziej burzliwie niż u powoli starzejących się mężczyzn.

Hormony aktywnie biorące udział w procesie utrzmywania prawidłowej gęstości kości to androgeny, estrogeny i DHEAS. Działanie ich polega m.in. na hamowaniu wydzielania z macierzy kostnej Il-6, cytokiny związanej z resorbcją kości. Nie ma zgodności co do związku najsilniej hamującego resorbcję w hodowli komórkowej w ten sposób. Wymienia się najczęściej estradiol (76) albo DHEA (75).

W poszukiwaniu hormonalnych przyczyn otyłości należy skupić się na leptynie – hormonie “młodym”, którego odkrycie miało wiązać się z rewolucyjnym przełomem w diagnostyce i terapii otyłości. Leptyna jest hormonem syntezowanym głównie przez komórki tkanki tłuszczowej, a stężenie jej jest ściśle związane z ilością tkanki tłuszczowej. Wyższe stężenie tej substancji występuje u osób otyłych. Receptory dla leptyny znajdują się między innymi w jądrach podwzgórza – w miejscu lokalizacji ośrodka głodu i sytości. Pobudzenie ich powoduje hamowanie syntezy i wydzielenia NPY oraz zwiększenie syntezy i wydzielania peptydów hamujących łaknienie. Wykazano, że leptyna wywiera wpływ nie tylko na procesy związane z tkanką tłuszczową i poborem pożywienia, lecz także na dojrzewanie płciowe, angiogenezę, modyfikację funkcji odpornościowych, procesy gojenia ran, regulację pracy gruczołów dokrewnych (np tarczycy, nadnerczy), rozwój mózgu, hematopoezę. Działanie leptyny na kość powoduje zwiększenie różnicowania komórek macierzy szpiku kostnego w kierunku powstania preosteoblastów.

Komórki wywodzące się z komórek macierzystych szpiku kostnego mogą wywierać różnorakie działania, np. utrzymywać hematopoezę, wpływać na osteoklastogenezę, gromadzenie tłuszczu i kościotworzenie (77). Ta funkcjonalna adaptacja jest korzystna z powodu możliwości przekształcania się pomiędzy osteoblastem a komórką tłuszczową. Komórka macierzy zwana Westen-Bainton wykazuje obecność receptora dla PTH oraz prezentuje wysoką aktywność fosfatazy zasadowej. Z niej może powstać osteoblast podczas życia płodowego i w przebiegu nadczynności przytarczyc. Jednak kiedy aktywność hematopoetyczna jest obniżona z powodu stosowania np. chemioterapii, komórki te zamieniają się w adipocyty (78). Dodanie kwasów tłuszczowych do kultury osteoblastów powoduje różnicowanie się ich w kierunku komórek adipocyto-podobnych (79). W związku z tym, że zarówno adipocyty, jak i osteoblasty pochodzą z tych samych komórek macierzystych szpiku, leptyna działa na oba typy komórek. Leptyna stymuluje jedynie różnicowanie osteoblastów, lecz nie ich namnażanie. W jednej pracy potwierdzono, że jest to działanie bezpośrednie (wykazano obecność receptorów dla leptyny na powierzchni osteoblastów, czego nie potwierdzają inne prace) poprzez wzrost wytwarzania fosfatazy zasadowej, osteokalcyny, prokolagenu przez osteoblast (80). Zdolność taką posiada zarówno leptyna krążąca w surowicy krwi, jak i wytworzona przez adipocyty znajdujące się w szpiku.

Ponieważ osteoklasty różnicują się z prekursorów hematopoezy linii monocytów/makrofagów, a leptyna aktywuje komórki z tej linii, uważa się, że może ona regulować dojrzewanie osteklastów. Podwyższona masa kostna obserwowana w otyłości może być wynikiem działania leptyny, co prowadzi do hamowania różnicowania osteklastów i pobudza różnicowania osteoblastów (81). W badaniach na zwierzętach wykazano, że u myszy otyłych i hipogonadalnych z deficytem leptyny lub/i deficytem receptora dla leptyny występuje zwiększone kościotworzenie prowadzące do zwiększenia masy kostnej. Dzieje się tak niezależnie od hipogonadyzmu i podwyższonego stężenia kortyzolu działających w kierunku obniżenia gęstości kości (82, 83). Działanie to było niezależne od wyjściowej zawartości tłuszczu.

Pomimo wcześniejszych doniesień (80), ostatnie nie potwierdzają jednak istnienia miejsc receptorowych dla leptyny w osteoblastach. Podanie leptyny do komór mózgowych powodowało zwiększenie utraty masy kostnej u myszy z deficytem leptyny. Wynika z tego, że efekt leptyny hamujący kościotworzenie wywierany jest przez wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (82) w wyniku łączenia się ze swoistymi receptorami w podwzgórzu (84, 85)

Leptyna u ludzi wywiera działanie ochronne powodując zwiększenie objętości i gęstości kości w okresie szczytowej masy kostnej (86). U kobiet po menopauzie stężenie leptyny koreluje dodatnio z BMD, ale nie z markerami kościotworzenia bądź resorbcji (87, 88). W innych badaniach nie wykazano jednak korelacji między stężeniem leptyny a BMD przedramienia (89), a poziom leptyny obniżał się wraz ze wrostem resorbcji kości (14).

W ostatnich latach wiele uwagi poświęcono roli cytokin w klinice otyłości i osteoporozy. Il-6 znana jest ze swojego wpływu przede wszystkim na resorbcję kości, stymulującego osteoklastogenezę (90), lecz także na kościotworzenie (powoduje różnicowanie osteoblastów) (91). Il-6 uważana jest za czynnik patogenetyczny we wszelkich ciężkich chorobach związanych z przebudową kości oraz wzmożoną lokalną bądź ogólną resorbcją kości (91). Wywiera ona działanie poprzez receptor na powierzchni komórki osteoklasta. Receptor ten składa się z dwóch części – jednym z nich jest wiązanie ligandowe (IL6R). Na rozwój osteoklasta ma jednak wpływ jedynie działanie Il-6 przez białko gp 130 (92). Wykazano, że w hodowlach komórkowych zwierząt i ludzi komórki macierzy kostnej mają zdolność produkcji Il-6 (93-96). Uwalnianie Il-6 stymulowane jest przez PTH, 1,25-(OH)2D3, bradykininę, Il-1 i TNF-alfa (93, 95-97). Znany jest fakt, że bradykinina, Il-1 i TNF-alfa pobudzają resorbcję kości za pośrednictwem Il-6.

Obniżenie stężenia estradiolu podczas menopauzy prowadzi do wzmożenia resorbcji kości poprzez m.in zwiększenie aktywności osteolitycznych cytokin Il-1 i Il-6. Dowiedziono, że produkcja Il-6 hamowana jest przez 17-beta estradiol (94). Dodatkowo wykazano również dodatnią korelację BMI z Il-6 u kobiet. Passeri i wsp. wykazali, że brak estrogenów wzmaga sekrecję Il-6 stymulowaną przez Il-1, TNF-alfa i PTH (97). Wnioskiem z tych prac jest stwierdzenie, że osteoporoza pomenopauzalna może być po części spowodowana przez nadprodukcję Il-6. Jednak w pracach późniejszych podkreśla się, że chociaż stężenie Il-6 nie różni się u kobiet z osteoporozą i bez niej, za to jest zdecydowanie wyższe u kobiet ze złamaniem bnku w wyniku osteoporozy (98). Ostatnio prowadzone są badania w kierunku ustalenia przyczyn zarówno otyłości, jak i osteoporozy na poziomie molekularnym. Przyjmuje się, że w 40% przypadków za otyłość odpowiedzialne są czynniki genetyczne, odkryto ponad 200 genów determinujących otyłość. Czy część z nich związana jest również z osteoporozą? (99). Różne kombinacje genów prowadzące do różnych fenotypów otyłości powodują zróżnicowanie procesu otyłości i jej leczenia. Prace dotyczące polimorfizmu genu receptora estrogenowego, Il-6, czy witaminy D są coraz bardziej zaawansowane. Wydaje się, że odpowiedź na pytanie, jak bardzo związane są ze sobą otyłość i osteoporoza, wkrótce stanie się bardziej klarowna. Choć przecież możemy się domyślać się, że obie te choroby więcej łączy niż dzieli, bo przecież chociażby profilaktyka obu chorób jest podobna – zdrowe odżywanie się, brak używek i ruch.

Piśmiennictwo:

  1. Dawson-Hughes B. i wsp.: Bone density of the radius, spine and hip in relation to percent ideal body weight in postemnopausal women. Calcif. Tissue Int. 1987, 40: 310-4.
  2. Ertungealp E. i wsp.: Changes in bone mineral density with age, menopausal status and body mass index in Turkish women. Climacteric. 1999, 2: 45-51.
  3. Bolanowski M. i wsp.: Does perimenopausal obesity influence the bone mineral density? Int. J. Obesity 1996, 20, Suppl. 4: 38.
  4. Jędrzejuk D. i wsp.: Zależność BMD kośćca obwodowego od BMI u kobiet. Terapia 1997, 10 : 59.
  5. Jędrzejuk D. i wsp.: Has obesity in women an influence on the peripheral bone density? Obesity Research 1997, 5, suppl 1: 75.
  6. Ribot C. i wsp.: Obesity and postmenopausal bone loss: The influence of obesity on vertebral density and bone turnover in postmenopausal women. Bone 1988, 8: 327-31.
  7. Yano K. i wsp.: Bone mineral measurements among middle-aged and elderly Japanese resistents in Hawaii. Am. J. Epidemiol. 1984, 119: 751-64.
  8. Milewicz A. i wsp.: BMI values and endogenous DHEA-S levels have no influence on ultrasound calcaneal bone parameters, Endocrinology of Obesity; Basic, clinical and therapeutic aspects, Venice, Italy, 4-5 wrzesień 1998: 35.
  9. Jędrzejuk D.: Czy fluorkowanie wody pitnej ma wpływ na gęstość i parametry przebudowy kostnej? Rozprawa doktorska, Akademia Medyczna we Wrocławiu, 1996.
  10. Yamazaki K. i wsp.: Ultrasound bone densitometry of the os calcis in Japanese women. Osteoporosis Int. 1994, 4: 220-5.
  11. Bolanowski M. i wsp.: Wykorzystanie pomiaru grubości skóry metodą ultradźwiękową do oceny zagrożenia osteoporozą. Post. Osteoart. 1995, 7: 67-75.
  12. Hadjidakis D.J. i wsp.: Differential effects of obesity on absorptiometric and ultrasonometric parameters of bone mineral density. J. Bone Miner. Res. 2000, 15, suppl 1: 284.
  13. Rickers H. i wsp.: Bone mineral content before and after intestinal bypass for treatment of obesity. Ann. Intern. Med. 1981, 209: 203-7.
  14. Ricci T.A. i wsp.: Moderate energy restriction increases bone resorption in obese postmenopausal women. Am. J. Clin. Nutr. 2001, 73: 347-52.
  15. Jensen L.B. i wsp: Bone loss accompanying voluntary weight loss in obese humans. J. Bone Miner. Res. 1994, 9: 459-63.
  16. Longcope C., Baker S.: Androgen and estrogen dynamics: Relationships with age, weight and menopausal status. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993, 76: 601-4.
  17. MacDonald P.C. i wsp.: Effect of obesity on conversion of plasma androstenedione to estrone in postmenopausal women with endometrial cancer. Am. J. Obstet. Gynecol. 1978, 130; 448-55.
  18. Siiteri P.: Adipose tissue as a source of hormones. Am. J. Clin. Nutr. 1987, 45: 277-82.
  19. Kirshner M.A.i wsp.: Androgen-estrogen metabolism in women with upper body vs lower body obesity. J. Clin. Endocrinol.Metab. 1990, 70: 473-8.
  20. Reid I.R. i wsp.: Determinants of total body and regional bone regional density in normal postmenopausal women – a key role for fat mass. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992, 75: 45-51.
  21. Felson D.T. i wsp.: Effects of weight and body mass index on bone mineral density in men and women: The Framingham study. J. Bone Miner. Res. 1993, 8: 567-73.
  22. Cauley i wsp.: Prevalence and determinants of estrogen replacement therapy in elderly women. Am. J. Obstet. Gynecol. 1990, 163: 1438-44.
  23. Frumar A.M. i wsp.: Relationship of fasting urinary calcium to circulating estrogen and body weight in postmenopusal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1980, 50: 70-5.
  24. Hassager C., Christiansen C.: Influence of soft-tissue body composition on bone mass and metabolism. Bone 1989, 10: 415-9.
  25. Liel Y. i wsp.: Low circulation vitamin D in obesity. Calcif. Tissue Int. 1988, 43: 199-201.
  26. Atkinson R.L. i wsp.: Parathyroid hormone levels in obesity. Effetcs of intestinal by-pass surgery. Miner. Electrolyte Metab. 1978, 1: 315-20.
  27. Bell N.H. i wsp.: Evidence for alteration of the vitamin D endocrine system in obese subjects. J. Clin. Invest. 1985, 76: 370-3.
  28. Compston J.E. i wsp.: Vitamin D status and bone histomorphometry in gross obesity. Am. J. Clin. Nutr. 1981, 34: 2359-63.
  29. Beiseigel J.M. i wsp.: Body composition and bone mineral density in moderately active young adult females with normal body mass index. J. Bone Miner. Res. 2000, 15, suppl 1: 335.
  30. Davidson B.J. i wsp.: Total and free estrogens and androgens in postmenopausal women with hip fractures. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1982, 54: 115-20.
  31. Kelsey J.L. i wsp.: Risk factors for fractures of the distal forearm and proximal humerus. Am. J. Epidemio.l 1992, 135: 477-89.
  32. Paganini-Hill A. i wsp.: Menopusal estrogen therapy and hip fractures. Ann. Intern. Med 1981, 95: 28-31.
  33. Cummings R.G., Klineberg R.J.: Case control study of risk factors for hip fractures in th elderly. Am. J. Epidemiol. 1994, 139: 493-503.
  34. Bauer D.C. i wsp.: Factors associated with appendicular bone mass in older women. Ann. Intern. Med. 1993, 118: 657-65.
  35. Cummings S.R. i wsp.: Risk factors for hip facture in white women. N. Engl. J. Med. 1995, 332: 767-73.
  36. Elmstahl S. i wsp.: Body composition and its relation to bone mass and fractures in an urban and rural population. Aging. Clin.. Exp. Res. 1993 5: 47-54.
  37. Schwartz A.V. i wsp.: Older women with diabetes have an increased risk od fracture: a prospective study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86: 32-8.
  38. Schwartz A.V. i wsp.: Older women with diabetes have a higher rate of bone loss at the hip. J. Bone Mine.r Res. 2000, 1: 1199.
  39. Veldhuis J.D. i wsp.: Dual effects in pulsatile growth hotmone secretion and clearance subserve the hyposomatotropin of obesity in man. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991, 72: 51-9.
  40. Vahl N. i wsp.: Abdominal adiposity and physical fitness are major determinants of the age associated decline in stimulated GH secretion in healthy adults. J. Endocrinol. Metab. 1996, 81: 2209-15.
  41. Iranmanesh A. i wsp.: Age and relative adiposity are specific negative determinants of the frequency and amplitude of growth hormone (GH) secretory bursts and the halflife of endogenous GH in healthy man. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991, 73: 1081-8.
  42. Clark R. i wsp.: Additive effects on body growth of insulin-like growth factor-1 and growth hormone in hypophysectomized rats. Endocrinol. Metab. 1994, 1: 49-54.
  43. Kupfer S.R. i wsp.: Enhancement of the anabolic effects of growth hormone and insulin-like growth factor I by use of both agents simultaneously. J. Clin. Invest. 1993, 91: 391-6.
  44. Ranke M. i wsp.: Insulin-like growth factor I improves height in growth hormone insensivity: two years’ result. Horm. Res. 1995, 44: 253-4.
  45. Nilson A. i wsp.: Expression of functional growth hormone receptors in cultured human osteoblast-like cells. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80: 3483-8.
  46. Daughaday W.H., Rotwein P.: Insulin-like growth factors I and II. Peptide, messenger ribonucleic acid and gene structures, serum and tissue concentrations. Endocr. Rev. 1989, 10: 68-91.
  47. Ransjo M. i wsp.: Growth hormone inhibits formation of osteoclast-like cells in mouse bone marrow cultures. J. Bone Miner. Res. 1996, 11, suppl: 394.
  48. Nishiyama K. i wsp.: Stimulatory effect of growth hormone on bone resorption and osteoclast differentiantion. Endocrinol.1996, 137: 35-41.
  49. Kember N.F.: Cell kinetics and the control of growth in long bones. Cell Tissue Kinet 1978, 11: 477-85.
  50. Chen M.M. i wsp.: Effect of ovariectomy on cancellous bone in the hypophysectomized rat. J.. Bone Miner. Res. 1995, 10: 1334-42.
  51. Schmidt I.U. i wsp.: Intermittent parathyroid hormone treatment increases osteoblast number, steady state messenger ribonucleic acid levels for osteocalcin and bone formation in tibial metaphysis of hypophysectomized female rats. Endocrinol. 1995, 136: 5127-34.
  52. Balducci R. i wsp.: Bone turnover and bone mineral density in young adult patients with panhypopituitarism before and after long-term growth hormone therapy. Eur. J. Endocrinol. 1995, 132: 42-6.
  53. Bravenover N. i wsp.: Histomorphometric analysis of bone mass and bone metabolism in growth hormone deficient adult men. Bone 1996, 18: 551-7.
  54. Sartorio A. i wsp.: Effects of recombinant growth hormone (GH) treatment on bone mineral density and body composition in adults with childhood onset growth hormone deficiency. J. Endocrinol. Invest. 1996, 19: 524-9.
  55. Holmes S.J. i wsp.: Reduced bone mineral density in patients with adult onset growth hormone deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994, 78: 669-74.
  56. Brixen K. i wsp.: Short-term treatment with growth hormone stimulates osteoblastic and osteoclastic activity in osteopenic postmenopausal women: a dose response study. J. Bone Miner. Res. 1995, 10: 1865-74.
  57. Rosen T. i wsp.: Increased fracture frequency in adult patients with hipopituitarism and GH deficiency. Eur. J. Endocrinol. 1997, 137: 240-5.
  58. Johansson G. i wsp.: Two years of growth hormone (GH) treatment increases bone mineral content and density in hipopituitary patients with adult-onset GH deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81: 2865-73.
  59. Holmes S. i wsp.: Effect of growth hormone replacement on calcium, phosphate, vitamin D and parathyroid hormone metabolism in adults with growth hormone deficiency. Endocrinol. Metab. 1997, 4: 49-54.
  60. Holmes S.J. i wsp.: Effect of growth hormone replacement on bone mass in adults with adult onset growth hormone deficiency. Clin. Endocrinol. 1995, 42: 627-33.
  61. Baum H.B.: i wsp.: Effects of physiologic growth hormone therapy on bone density and body composition in patients with adult-onset growth hormone deficiency. A randomized, placebo controlled trial. Ann. Intern. Med. 1996, 125: 883-90.
  62. Degerblad M. i wsp.: Reduced bone mineral density in adults with growth hormone (GH) deficiency: increased bone turnover during 12 months of GH substitutiontherapy. Eur. J. Endocrinol. 1995, 133: 180-8.
  63. Rudman D. i wsp.: Effects of human growth hormone in men ver 60 years old. N. Engl. J. Med. 1990, 323: 1-6.
  64. Marcus R. i wsp.: Effects of short term administration of recombinant human growth hormone to elderly people. J. Clin. Endocrinol.. Metab. 1990, 70: 519-27.
  65. Herrington D.M.: Dehydroepiandrosterone and coronary atherosclerosis. In: Dehydroepiandrosterone and aging. Ann. NY. Acad. Sci. 1995: 271-90.
  66. Berr C. i wsp: Relationship of dehydroepiandrosterone sulfate in the elderly with functional psychological and mental status and short term mortality: a French community-based study. Proc. Natl. Acad. Sci. 1996, 93: 13410-15.
  67. Lacroix A.A. i wsp: Dehydroepiandrosterone sulfate, incidence of myocardial infarction and extent of atherosclerosis in men. Circulation 1992, 86: 1529-35.
  68. Barret-Connor E. i wsp.: A prospective study of dehydroepiandrosterone sulfate, mortality, and cardiovascular disease. N. Engl. J. Med. 1986, 315: 1519-24.
  69. Barret-Connor E., Goodman-Gruen D.: The epidemiology of DHEAS and cardiovascular disease. Ann. NY. Acad. Sci. 1995, 774: 259-80.
  70. Haffner S.M. i wsp.: Relation of sex hormones and dehydroepiandrosterone (DHEA-SO4) to cardiovascular risk factors in postmenopausal women. Am. J. Epidemiol. 1995, 142: 925-34.
  71. Hautanen A. i wsp.: Adrenal androgens and testosterone as coronary risk factors in the Helsinki Heart study. Atherosclerosis 1994, 105: 191-200.
  72. Barret-Connor E., Ferrara A. Dehydroepiandrosterone, dehydroepiandrosterone sulfate, obesity, waist-hip ratio, and non-insulin-dependent diabetes in postmenopausal women: The Rancho Bernardo Study. J. Clin.Endocrinol. Metab. 1996, 81: 59-64.
  73. Mease P.J. i wsp.: GL701 (prasterone, dehydroepiandrosterone) improves bone density in steroid-treated female lupus patients. J. Bone Miner. Res. 2000, 1: 383.
  74. Kahn A.J. i wsp.: Does daily treatment with DHEA affect bone turnover in middle-aged to elderly men? J. Bone Miner. Res. 2000, 1: 392.
  75. Gordon C.M. i wsp.: DHEA as a skeletal anabolic and antiosteolytic agent. J. Bone Miner. Res. 2000, 1: 17.
  76. Gordon C.M. i wsp.: Differential effects of adrenal and gonadal steroids on IL-6 secretion by marrow from postmenopusal women with and without HRT. J. Bone Miner. Res. 2000, 1: 417.
  77. Owen M., Friedenstein A.J.: Stromal stem cells: marrow -derived osteogenic precursors. Ciba Found. Symp. 1988, 136: 42-60.
  78. Bianco P. i wsp.: Marrow stromal (Western-Bainton) cells: identification, morphometry, confocal imaging and changes in disease. Bone 1993, 14: 315-20.
  79. Diascro Jr D.D. i wsp.: High fatty acid content in rabbit serum is responsible for the differentiation of osteoblasts into adipocyte-like cells. J. Bone Miner. Res. 1998, 13: 96-106
  80. Thomas T. i wsp.: Leptin acts on human marrow stromal cells to enhance differentation to osteoblast and to inibit differentiation to adipocytes. Endocrinol. 1999, 140: 1630-8.
  81. Holloway W.R. i wsp.: Leptin inhibits ostoclast generation. J. Bone Miner. Res. 2000, 15, suppl 1: 1145.
  82. Ducy P. i wsp.: Leptin inhibits bone formation through a hypothalamic relay: a central control of bone mass. Cell 2000, 100: 197-207.
  83. Fleet J.C.: Leptin and bone: does the brain control bone biology ? Nutr. Rev. 2000, 58: 209-11.
  84. Karsenty G.: Leptin controls bone formation through a hypothalamic relay. Recent Prog. Horm. Res. 2001, 56: 401-15.
  85. Amling M. i wsp.: A neuro(endo)crine regulation of bone remodelling. Bioessays 2000, 22: 970-5.
  86. Matkovic V. i wsp.: Leptin is inversely related to age at menarche in human females. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997, 82: 3239-45.
  87. Gulding A. i wsp.: Plasma leptin values in relation to bone massand density to dynamic biochemical markers of bone resorption and formation in postemnopausal women. Calcif. Tissue Int. 1998, 63: 456-8.
  88. Odabasi E. i wsp.: Plasma leptin concentrations in postmenopusal women with osteoporosis. Eur. J. Endocrinol. 2000, 142: 170-3.
  89. Rauch F. i wsp.: Does leptin have an effect on bone in adult women? Calcif. Tissue Int. 1998, 45: 3-5.
  90. Hughes F.J., Wowells G.H.: Interleukin-6 inhibits bone formation in vitro. Bone Mineral. 1993, 21: 21-8.
  91. Manolagas S.C.: The role of Il-6 type cytokines and their receptor in bone. Ann. NY. Acad. Sci. 1998, 840: 194-204.
  92. Kishimoto T. i wsp.: Cytokine sugnal transuction Cell 1994, 76: 253-62.
  93. Lowik C.W.G.M. i wsp.: Parathyroid hormone (PTH) and PTH-like protein (PLP) stimulate interleukin-6 production by osteogenic cells: a possible role of interleukin-6 in osteoclastogenesis. Biochem. Biophys. Res. Com. 1989, 162: 1546-52.
  94. Girasole G. i wsp.: 17-beta estradiol inhibits interleukin-6 production by bone marrow-derived stromal cells and steoblasts in vitro: a potential mechanism for the antiosteoporotic effects of estrogens. J. Clin. Invest. 1992, 89: 883-91.
  95. Chaudhary L.R.i wsp.: Production of various cytokines by normal human osteoblast-like cells in response to interleukin-1 beta and tumour necrosis factor-alfa: lack of regulation by 17beta-estradiol. Endocrinol. 1992, 130: 2528-34.
  96. Rahman S.i wsp.: Bradykinin stimulates the production of of prostaglandin E2 and interleukin-6 in human osteoblastic-like cells. Bioch. Biophys. Acta 1992, 1135: 97-102.
  97. Passeri G.i wsp.: Increased interleukin-6 production by murine bone marrow and bone cells after estrogen withdrawal. Endocrinol. 1993, 133: 822-8.
  98. Glass N. i wsp.: Circulating Interleukin-6 and N-Telopeptide levels in postmenopausal women with acute hip fracture. J. Bone Miner. Res. 2000, 1: 14.
  99. Chagnon Y.C. i wsp. The human obesity gene map: the 1999 update. Obes. Res. 2000, 8: 89-117.

Comments are closed.