Przyrost masy ciała i zespół metaboliczny związany ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych

Przyrost masy ciała i zespół metaboliczny związany ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych

Przyrost masy ciała i zespół metaboliczny związany ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych

Summary

Treatment with antipsychotic medications may be associated with weight gain and increase the risk of metabolic syndrome. In this review we summarize current publications about the metabolic effects of antipsychotic medications and guidelines on monitoring and management.

Słowa kluczowe: otyłość, zespół metaboliczny, leki przeciwpsychotyczne.

Keywords: weight gain, metabolic syndrome, antipsychotic medications.


Dr n. med. Tomasz Szafrański
III Klinika Psychiatrii
Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Marek Jarema

Jeszcze 10 lat temu rozdział dotyczący leków neuroleptycznych w podręczniku psychofarmakologii doświadczalnej i klinicznej wśród działań niepożądanych praktycznie nie zawierał odniesień do przyrostu masy ciała i objawów metabolicznych (rozumianych tu przede wszystkim jako zaburzenia gospodarki węglowodanowej i lipidowej) związanych ze stosowaniem neuroleptyków (1).

Zainteresowania autorów były przede wszystkim nastawione na objawy pozapiramidowe (OP) – częste, stygmatyzujące, utrudniające współpracę w zażywaniu leków, związane z wpływem na receptory dopaminowe w prążkowiu – symbolizowały niekorzystny profil tolerancji neuroleptyków pierwszej generacji (klasycznych). Stąd też kliniczna definicja atypowości z tamtego okresu dotyczyła zmniejszenia częstości tych działań niepożądanych, wymieniano (2):

  • niewielkie działania niepożądane na układ pozapiramidowy
  • możliwość tłumienia dyskinez późnych wywołanych klasycznymi neuroleptykami
  • działanie zarówno na objawy wytwórcze, jak i negatywne w schizofrenii
  • słaby wpływ (lub brak wpływu) na wydzielanie prolaktyny
  • mniejsze nasilenie niektórych obwodowych działań niepożądanych

Niemal każdy z kolejnych rejestrowanych leków przeciwpsychotycznych II generacji (LP2) przynosi informację o „minimalnym” lub „porównywalnym z placebo” potencjale wywoływania OP. W ciągu ostatniej dekady mogliśmy jednak obserwować stopniowe zmniejszanie się, dużej, jak przedstawiano początkowo, przepaści pomiędzy lekami I i II generacji. W przypadku klasycznych neuroleptyków (KN) (jeżeli traktować je jako homogenną grupę) występują różnice w potencjale wywoływania OP, które zależą między innymi od dawek leków i ich wewnętrznej aktywności cholinolitycznej. Choć jest to trudniejsze niż w przypadku LP2, ale jest możliwe u wielu pacjentów stosowanie dawek tych leków w zakresie „okna terapeutycznego” i kontrola objawów psychotycznych przy braku lub minimalnym nasileniu OP. Najistotniejsza zmiana z punktu widzenia klinicznego wydaje się polegać na tym, że klinicyści mają poczucie, że potrafią kontrolować (rozpoznawać, zapobiegać i leczyć) OP. Niestety, psychiatrzy nie czują się równie pewnie w konfrontacji z przyrostem masy ciała i objawami metabolicznymi. Można przyjąć, że obecnie przyrost masy ciała i objawy metaboliczne zajęły to miejsce, które 10 lat temu dotyczyło OP.

Przyrost masy ciała po lekach przeciwpsychotycznych

Bez wątpienia wprowadzenie do leczenia LP2 spowodowało istotne zmiany w postrzeganiu zagadnienia tolerancji. Okazało się bowiem, że „kosztem” ich korzystnego profilu w odniesieniu do objawów pozapiramidowych i terapeutycznego działania na objawy negatywne, funkcje poznawcze i objawy afektywne schizofrenii jest częstsze występowanie innych działań niepożądanych, z których najwięcej uwagi poświęca się przyrostowi masy ciała. Analogicznie jak w przypadku OP wskazuje się, że jest to cecha, która stygmatyzuje i może utrudniać współpracę w leczeniu.

Obawa przed przyrostem masy ciała była wcześniej opisywana jako przyczyna braku współpracy przy stosowaniu trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, soli litu, hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) i stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych czy po zaprzestaniu palenia papierosów. W odniesieniu do leków przeciwpsychotycznych Weiden i wsp. (3) wykazali związek pomiędzy nadwagą lub otyłością i subiektywnym niezadowoleniem z powodu masy ciała a brakiem współpracy. W ich badaniach brak współpracy w zażywaniu leków deklarowało 47% pacjentów otyłych (BMI >30), w porównaniu z 26% chorych bez nadwagi (BMI <25). Autorzy doszli do wniosku, że „im wyższe BMI tym wyższy odsetek braku współpracy…. zarówno wśród kobiet, jak i mężczyzn”.

Jaka jest skala zjawiska przyrostu masy ciała po lekach przeciwpsychotycznych

Przyrost masy ciała dotyczy od 40 do 80% osób leczonych zarówno lekami klasycznymi, jak i LPP2 (tabela 1) (4-8). W klasycznej metaanalizie (ponad 80 badań, około 30000 pomiarów masy ciała u pacjentów) opublikowanej w 1999 roku Allison i wsp. (9), szacując 10-tygodniowy przyrost masy ciała, wykazali, że najwyższy dotyczył klozapiny, olanzapiny i niektórych fenotiazyn, najniższy zaś molindonu i ziprasidonu.

 

Tabela 1. Przyrost masy ciała w trakcie leczenia lekami przeciwpsychotycznymi
Ryzyko przyrostu masy ciała Leki Średni przyrost masy ciała po 10 tyg. leczenia Średni przyrost masy ciała po roku leczenia Odsetek pacjentów z przyrostem masy ciała powyżej 7%
znaczne Klozapina 4,45 kg > 6 kg > 30%
Olanzapina 4,15 kg > 6 kg > 30%
„Słabe” KN > 5 kg ? > 25%
Chloropromazyna 2,58 kg
Tiorydazyna 3,19 kg
umiarkowane Sertindol 2,92 kg > 3 kg 23%
Kwetiapina 2,18 kg 2-6 kg 16%-23%
Risperidon 2,10 kg 2-3 kg 14%-18%
niskie „Umiarkowane” KN <2 kg ? 10%-12%
Perfenzyna
Amisulpryd 1,5 kg 10%
„Silne” KN <2kg ? 10%
Haloperidol 1,08 kg
Flufenazyna
Molindon – 0,39 kg ? ?
Ziprasidon 0,04 kg 1 kg 7%-10%
Aripiprazol 1 kg 8%
Placebo – 0,74 kg <2 kg 3-9%

 

Największy przyrost masy ciała występuje w ciągu pierwszych 10-20 tygodni leczenia, osiągając później plateau, często dopiero pomiędzy 40-52 tygodniem terapii. Istotniejsze są zatem dane dotyczące przyrostu masy ciała po roku leczenia (po takim czasie wśród pacjentów leczonych olanzapiną i klozapiną możemy się spodziewać średniego wzrostu wagi o ponad 6 kg).

Krótko- lub długoterminowy przyrost masy ciała nie jest jednak wystarczający do oceny omawianego zjawiska, nie odpowiada bowiem na pytanie, ilu leczonych doświadczy tego niepożądanego objawu. Aby to określić najczęściej wykorzystuje się wskaźnik zmiany masy ciała o 7% w stosunku do wartości wyjściowej. Ma on odpowiadać, istotnemu z punktu widzenia klinicznego, tyciu i jest obecnie wymagany przez FDA, jako jedna z informacji podawanych w opisie leku.

Odsetek leczonych, których dotyczy ponad 7% przyrost masy ciała, wynosi od około 10% w przypadku leków takich jak aripiprazol, ziprasidon, haloperidol czy perfenazyna, 15-25% w przypadku kwetiapiny i risperidonu, 30% i więcej u chorych leczonych olanzapiną lub klozapiną.

Uwzględnienie wszystkich wymienionych parametrów pozwala na dokonanie podziału leków przeciwpsychotycznych pod względem ryzyka przyrostu masy ciała na trzy grupy.

Grupa znacznego ryzyka obejmuje niektóre tak zwane „słabe” KN (chloropromazyna i tiorydazyna) oraz działające wieloreceptorowo pochodne dibenzodiazepiny (olanzapinę i klozapinę). W przypadku tych leków średni roczny przyrost masy ciała wynosi ponad 6 kg, a zmiana wagi powyżej 7% wartości wyjściowej dotyczy co najmniej 25-30% chorych.

Druga grupa o umiarkowanym ryzyku obejmuje takie leki atypowe, jak kwetiapina, risperidon i sertindol. W przypadku stosowania tych leków możemy spodziewać się mniejszego średniego przyrostu wagi: od 2 do 6 kg, ale nadal co najmniej u 15-25% pacjentów odnotujemy w ciągu roku przyrost masy powyżej 7%.

Wreszcie takie leki jak „silne” KN (np. haloperidol i flupentyksol), „umiarkowane” KN (np. perfenazyna) oraz LP2: amisulpryd, ziprasidon i aripiprazol należą do grupy niskiego ryzyka. Średni roczny przyrost masy ciała nie przekracza w ich przypadku 2 kg, a tylko co dziesiąty pacjent przybierze na wadze ponad 7% wartości wyjściowej.

Większy przyrost masy ciała dotyczy młodych pacjentów. W jednym z badań u chorych z pierwszym epizodem psychozy przyjętych do Calgary Early Psychosis Program, w ciągu 3 lat tylko 8% nie zmieniło masy ciała, 32% utyło a następnie schudło, w tym 18% powróciło do swojej wyjściowej masy ciała sprzed leczenia, a aż 60% przybrało na wadze. Przyrost masy ciała wyniósł średnio 27% ich wyjściowej masy ciała, wskaźnik BMI wynosił średnio 31. Przed leczeniem u 66% badanych wskaźnik BMI pozostawał w przedziale określanym jako norma lub niedowaga (BMI<25). Po 3 latach leczenia wskaźnik BMI <25 odnotowano u 34%. Największy przybór masy ciała obserwowano w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. W przypadku osób młodych należy oczekiwać nie tylko większego przyrostu masy ciała po LP2, ale także dużo wyższego niż w populacji przewlekle chorych na schizofrenię przyrostu masy ciała po lekach klasycznych, takich jak haloperidol (np. w jednym z badań ponad 20% chorych z przyrostem masy powyżej 7%).

Należy zwrócić uwagę, że przyrost masy ciała i jego negatywne konsekwencje związane ze stosowaniem KN z grupy fenotiazyn oraz klozapiny, były obserwowane na wiele lat przed wprowadzeniem LP2 (10,11). Czynnikiem, który przyczynił się do popularyzacji problemu było włączenie zagadnienia przyrostu masy ciała do marketingowej rywalizacji pomiędzy producentami nowych leków przeciwpsychotycznych. Bez wątpienia sytuacja taka przyczyniła się do stymulacji badań dotyczących patomechanizmów, krótko- i długoterminowych konsekwencji oraz sposobów zapobiegania i leczenia przyrostu masy ciała w trakcie stosowania leków przeciwpsychotycznych. Z drugiej jednak strony prowadziło to do wybiórczego prezentowania danych i manipulowania wynikami badań.

Dysponujemy wciąż małą liczbą danych dotyczących przyrostu masy ciała związanego z długoterminowym leczeniem. Wydaje się, że odsetek chorych z przyrostem masy ciała powyżej 7% wyjściowej BMI jest najwłaściwszym wskaźnikiem oceny klinicznego ryzyka przyrostu masy ciała i powinien być standardową informacją w raportach badawczych obok średniej zmiany masy ciała wyrażanej w kilogramach.

Mechanizm przyrostu masy ciała po lekach przeciwpsychotycznych

W piśmiennictwie najczęściej wymienia się trzy główne mechanizmy odpowiedzialne za przyrost masy ciała po lekach przeciwpsychotycznych. Są to: centralna blokada receptorów histaminowych H1, receptorów serotoninowych (5HT2C i 5HT1A) oraz efekt działania niektórych hormonów peptydowych – zwłaszcza leptyny.

Wirshing i wsp. (12) wykazali, że blokada receptorów histaminowych H1 koreluje z przyrostem masy ciała. Zdaniem tych autorów mechanizm ten nie jest związany z sedacją, ale wynika z zakłócenia normalnej fizjologicznej komunikacji sytości, co w konsekwencji prowadzi do wzmożonego apetytu i objadania się. Wszystkie leki zaliczane do grupy najwyższego ryzyka wzrostu masy ciała: klozapina, olanzapina oraz fentiazyny (chloropromazyna czy tiorydazyna) blokują receptory H1.

Wymieniony mechanizm z pewnością nie jest jedynym. Cyproheptydyna, nieselektywny bloker receptorów 5HT2 i H1, powoduje wzrost łaknienia. Środki takie, jak fenfluramina czy sibutramina stymulują transmisję serotoninową i powodują spadek łaknienia i chudnięcie.

Dodatkowym czynnikiem ryzyka może być zatem antagonizm wobec receptorów serotoninowych 5HT2C jak i 5HT2B.

Zwrócono również uwagę na kluczowy w regulacji metabolizmu hormon peptydowy – leptynę. Leptyna powstaje w tkance tłuszczowej i jej zadaniem jest sygnalizacja wzrostu tkanki tłuszczowej. Wykazano korelację pomiędzy BMI a poziomem leptyny. Miejscem działania leptyny i regulacji sytości ma być podwzgórze, ale hormon działa także poza nim. Hommel i wsp. (13) opublikowali pracę, w której badali funkcję receptora leptyny w jądrze brzusznym nakrywki (VTA), która to struktura zawiera skupisko neuronów dopaminowych ważnych nie tylko dla systemu motywacji i nagrody, ale uważanych również za kluczowe dla patomechanizmów schizofrenii (objawy pozytywne i negatywne).

Neurony dopaminowe wykazują ekspresję mRNA receptora leptyny i reagują (zmniejszeniem iskrzenia) na działanie hormonu. Zdaniem autorów receptory leptynowe na neuronach dopaminergicznych w VTA pełnią istotną rolę w regulowaniu zachowań związanych z odżywianiem się i pośredniczą w przekazywaniu peryferyjnych sygnałów metabolicznych.

Również inne badania wskazują na powiązania pomiędzy przyrostem masy ciała a zaburzeniami w układzie kary i nagrody w schizofrenii (14).

Można zastanawiać się, czy mechanizm działania, zarzuconej obecnie w psychiatrii, terapii śpiączkami insulinowymi również nie był wynikiem interakcji pomiędzy leptynami a układem dopaminergicznym.

W tym kontekście należy wspomnieć o intrygujących obserwacjach dotyczących korelacji pomiędzy przyrostem masy ciała a poprawą kliniczną (15-19). Wprawdzie wyniki badań (dotyczących najczęściej klozapiny i olanzapiny) nie są jednoznaczne, ale przemawiają za istnieniem, przynajmniej w części przypadków, wspólnych mechanizmów odpowiadających z jednej strony za tycie, z drugiej zaś za skutecznością przeciwpsychotyczną. Zatem potwierdzenie tej hipotezy oznaczałoby, że u niektórych chorych osiągnięcie poprawy klinicznej w zakresie objawów schizofrenii jest nierozerwalnie związane z przyrostem masy ciała.

Mechanizmy odpowiedzialne za przyrost masy ciała po lekach przeciwpsychotycznych budzą również zainteresowanie genetyków. Na razie jednak badania na tym polu nie przyniosły jednoznacznych rozstrzygnięć. Najwięcej badań dotyczyło do tej pory polimorfizmu genu receptora 5HT2C. Przegląd badań na temat farmakogenetyki przyrostu masy ciała ukazał się ostatnio w Psychiatrii Polskiej (20).

Przyrost masy ciała to nie tylko problem samooceny i współpracy w leczeniu, ale również pośredni i bezpośredni wpływ na stan zdrowia i śmiertelność, bowiem otyłość jest czynnikiem ryzyka i może pogarszać przebieg wielu chorób, między innymi nadciśnienia, cukrzycy typu 2, choroby wieńcowej, udaru, miażdżycy naczyń krwionośnych, osteoporozy, zespołu bezdechu sennego, niektórych nowotworów (piersi, prostaty, jelita grubego).

Zespół metaboliczny

Współwystępowanie wielu czynników, które mogą zwiększać ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych (w tym zawału serca i udaru mózgu) oraz cukrzycy typu 2 jest określane mianem zespołu metabolicznego (ZM). Autorem współczesnej koncepcji ZM jest Reaven, który w 1988, w swojej pracy omawiającej znaczenie oporności na insulinę zaproponował termin zespołu X (21). Historia koncepcji zespołu metabolicznego jest dużo dłuższa, zaś z punktu widzenia psychiatry prekursorem może być Ernst Kretschmer ze swoją koncepcją typologiczną (22). Szczegółowe dane na temat zespołu metabolicznego czytelnik znajdzie w artykule Szotowskiej i Więcka (Terapia 2006, 7-8) (23).

Definicja zespołu metabolicznego cały czas ewoluuje i na przestrzeni ostatnich lat pojawiło się kilka różnych ujęć tego problemu. Najczęściej przytaczane są definicje sformułowane przez WHO (1999 r.), przez trzeci panel Narodowego Programu Edukacji Cholesterolowej w USA (NCEP/ATP III, 2001) oraz najnowsza definicja zaproponowana przez Światową Federację do spraw Cukrzycy (IDF, 2005). Zestawienie tych definicji zamieszczono w tabeli 2.

 

Tabela 2. Kryteria rozpoznawania zespołu metabolicznego
WHO 1999 NCEP/ATP III 2001 IDF 2005
Kryteria rozpoznawania ZM Glikemia na czczo lub nieprawidłowy OGTT i co najmniej 2 inne czynniki ryzyka Co najmniej 3 czynniki ryzyka Otyłość i co najmniej 2 inne czynniki ryzyka
Otyłość centralna M >102 cm *M >94 cm
K >88 cm K >80 cm
BMI >30 kg/m2 >30 kg/m2
Triglicerydy >150 mg/dl >150 mg/dl >150 mg/dl
Cholesterol HDL <40 mg/dl M <40 m/dl M <40 m/dl
K <50 mg/dl K <50 mg/dl
RR >140/90 >135/85 >135/85
Glukoza na czczo >110 mg/dl >100 mg/dl >100mg/dl
OGTT (2n godz. po 75 g glukozy) >140 mg/dl
Mikroalbuminuria >20 µg/dl
Wytłuszczono kryteria konieczne do postawienia rozpoznania ZM; * w kryteriach IDF 2005 podano normy dla Europy

 

Kryteria diagnostyczne ZM są ustalane arbitralnie przez zespoły ekspertów, stąd też różnice pomiędzy kolejnymi definicjami i niejednoznaczne przesłanki do wyboru jednych a pominięcia innych kryteriów (np. markerów stanu zapalnego, markerów z tkanki tłuszczowej adipocytokin). Warto w tym miejscu podkreślić, że w ostatnich latach pojawiają się też głosy krytyczne na temat koncepcji ZM. Ich przykładem może być tytuł artykułu samego Ravena z 2005 roku: The metabolic syndrome: requiescat in pace…..(24). Gumprecht zwraca uwagę, że jeżeli uznaje się insulinooporność za kluczowy czynnik etiopatogentyczny ZM, to należy zwrócić uwagę na niekonsekwencję obowiązujących kryteriów – otyłość wyrażana pomiarem obwodu talii jest bowiem raczej przyczyną a nie pochodną insulinooporności. Co więcej wśród osób otyłych, część pozostaje insulinowrażliwa i nie odnosi istotnych korzyści klinicznych z redukcji wagi. Obiektywna i porównywalna ocena obwodu talii nie jest wcale prosta (istnieje co najmniej 14 metod pomiaru!). Badania pokazują, że obwód talii ściśle koreluje z BMI, a ten wskaźnik wydaje się dużo prostszą i efektywną metodą pomiaru. Wskaźnik nieprawidłowej glikemii na czczo jest wprawdzie specyficzny dla identyfikowania insulinooporności (na poziomie 97%), ale ma małą czułość (zaledwie 10%). Nie jest jasne, czy do spełnienia kryterium podwyższonego ciśnienia tętniczego powinno stwierdzić się jednocześnie podwyższone wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego, czy też wystarczy jedna z nich. Definicja nie mówi też o tym jak traktować leczonych pacjentów z nadciśnieniem, którzy aktualnie mają prawidłowe ciśnienie. Generalnie leczenie lekami obniżającymi ciśnienie krwi, podobnie jak leczenie insuliną i lekami przeciwcukrzycowymi traktuje się jako czynnik ryzyka.

Podsumowując aktualne głosy krytyczne Gumprecht (25) stwierdza m.in., że kryteria ZM są niejasne i niekompletne, a uzasadnienie punktów odcięcia nie jest do końca dobrze zdefiniowane. Wątpliwa pozostaje pozycja insulinooporności jako jednolitego czynnika etiologicznego. Ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego zależy od wielu czynników, także nieuwzględnionych w definicji ZM, ponadto ryzyko związane z ZM nie wydaje się większe niż ryzyko wynikające z sumy ich składowych. Wreszcie leczenie jest w gruncie rzeczy leczeniem każdej ze składowych (25).

Zgony z powodu chorób układu krążenia są najistotniejszą, obok samobójstw, przyczyną wcześniejszej umieralności, w porównaniu z populacją ogólną, chorych na schizofrenię. Potwierdzono także większe rozpowszechnienie cukrzycy w tej grupie osób. Dlatego też, mimo wątpliwości i uwag krytycznych wydaje się, że koncepcja ZM jest użyteczna dla psychiatry właśnie jako zbiór kryteriów rozpoznawania istotnych czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego i cukrzycy typu 2 u osób z zaburzeniami psychicznymi, przede wszystkim zaś u chorych na schizofrenię.

Epidemiologia zespołu metabolicznego u chorych na schizofrenię

W badaniu NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey III – 1988-1994) w USA, stwierdzono, że ZM (kryteria NCEP) występuje u 25% badanej populacji (rozpowszechnienie wzrasta wraz z wiekiem od 5% w przedziale 20-29 lat do 40% >70 lat). W Europie występowanie ZM jest szacowane na około 20%. Badania prowadzone w Polsce (NATPOL PLUS) także wskazują na rozpowszechnienie ZM na poziomie 20,3% w populacji osób dorosłych. W badaniu WOBASZ stwierdzono ZM u 23% mężczyzn i 20% kobiet.

Pierwsze próby oceny rozpowszechniania ZM wśród chorych na schizofrenię dotyczyły małych grup chorych, wskazywały jednak na większe rozpowszechnienie ZM w stosunku do populacji ogólnej: Heiskanen stwierdził ZM (NCEP) u 37% z 35 chorych na przewlekła schizofrenię (26), Kato u 63% z 48 chorych na schizofrenię (27), Saari i wsp. obserwowali objawy ZM (NCEP) u 19% badanych; było ono prawie 4 razy większe niż w populacji ogólnej (28,29). Dane te potwierdziły się w badaniach obejmujących większe grupy chorych. W badaniu przeprowadzonym w Kanadzie objawy ZM miało 42,6% mężczyzn i 48,5% kobiet z grupy 240 chorych na schizofrenię (30). Autorzy nie stwierdzili różnic pomiędzy KN a LP2.

Dotychczas największym opublikowanym badaniem jest CATIE, w którym stwierdzono ZM u 54,2% kobiet i 36,6% mężczyzn spośród 689 chorych na schizofrenię (8). Wreszcie De Hert i wsp. (31) w badaniu opublikowanym w 2006 roku zaprezentowali dane z Belgii, stwierdzili ZM wśród 30,5% mężczyzn i 35,8% kobiet (wg. kryteriów ATP-III A) zaś wg kryteriów IDF u 34,1% mężczyzn i 39,7% kobiet (rycina 1).

 

rozpowszechnienie-zm
Rycina 1. Rozpowszechnienie zespołu metabolicznego wśród chorych na schizofrenię (wg 8,30,36)

 

W Polsce dotychczas nie oceniano systematycznie rozpowszechnienia ZM wśród chorych na schizofrenię. Z obserwacji własnych wynika, że w grupie 150 chorych (średnia wieku 38,6 ±14 lat, czas trwania choroby 11,4 ±9,9 lat) hospitalizowanych w IPiN z powodu zaostrzenia schizofrenii zaburzenia gospodarki lipidowej (stężenie triglicerydów i cholesterolu HDL) dotyczyły co najmniej 29,3% pacjentów, nieprawidłowy poziom glikemii stwierdzono u 10,7%, zaś 15,3% było leczonych z powodu nadciśnienia tętniczego. Odsetki te są wprawdzie niższe niż w badaniach belgijskich, co można tłumaczyć retrospektywnym charakterem przeprowadzonej przez nas analizy.

Monitorowanie zaburzeń metabolicznych u chorych na schizofrenię

Monitorowanie zaburzeń metabolicznych u chorych na schizofrenię ma na celu odpowiednio wczesne ich wykrywanie i leczenie. Trzeba podkreślić, że obecnie dysponujemy skutecznymi metodami leczenia dyslipidemii, zaburzeń gospodarki węglowodanowej, nadciśnienia.

Jeśli chodzi o zaburzenia gospodarki węglowodanowej, to przede wszystkim należy zwracać uwagę na te objawy, które wskazują na możliwość rozwoju cukrzycy, a zatem:

  • zmniejszenie masy ciała
  • wzmożone pragnienie
  • wielomocz
  • osłabienie
  • pojawienie się zmian ropnych na skórze oraz stanów zapalnych narządów moczowo-płciowych

W piśmiennictwie znaleźć można opisy pogorszenia stanu chorych na cukrzycę i wystąpienia objawów śpiączki ketonowej po leczeniu LP2 (32-35). Psychiatra powinien być zatem wyczulony na objawy kwasicy ketonowej, na którą mogą wskazywać:

  • wzmożone pragnienie
  • suchość w jamie ustnej
  • suchość powłok skórnych, czasem ich zaczerwienie
  • wielomocz
  • osłabienie, uczucie zmęczenia
  • problemy z koncentracją
  • narastające zaburzenia świadomości aż po śpiączkę
  • zawroty głowy
  • senność
  • bóle głowy
  • nudności i wymioty
  • bóle brzucha
  • bóle w klatce piersiowej
  • skrócony, głęboki oddech
  • zapach acetonu (owocowy) z ust

Należy podkreślić, że opisywano przypadki wystąpienia cukrzycy czy kwasicy ketonowej u pacjentów leczonych LP2, u których nie obserwowano przyrostu masy ciała.

Polskie Towarzystwo Diabetologiczne (2006) zaleca aby badanie w kierunku cukrzycy przeprowadzić raz na 3 lata u osób po 45. roku życia, zaś u osób z grup ryzyka, niezależnie od wieku, badanie należy wykonywać co roku. Wydaje się, że w związku z badaniami wskazującymi na zwiększenie częstości występowania cukrzycy typu 2 u chorych na schizofrenię i inne choroby psychiczne oraz z danymi świadczącymi o zwiększonym ryzyku w trakcie leczenia lekami przeciwpsychotycznymi należy traktować osoby chore psychicznie leczone LPP jako wchodzące do grupy ryzyka.

Zasady ogólne monitorowania

Monitorowanie gospodarki węglowodanowej

Monitorowanie gospodarki węglowodanowej polega na oznaczeniu glikemii przygodnej w momencie występowania objawów hiperglikemii.

Cukrzycę należy podejrzewać, jeżeli w próbce krwi pobranej o dowolnej porze dnia, bez względu na porę ostatniego posiłku, wartości glikemii >199 mg/dl. Przy braku takich objawów, lub gdy wartość glikemii przygodnej jest poniżej 200mg/dl, należy dwukrotnie oznaczyć glikemię na czczo.

Glikemia na czczo to poziom glukozy w próbce krwi pobranej w czasie od 8 do14 godzin od ostatniego posiłku. Wartość powyżej >125 mg/dl przemawia za rozpoznaniem cukrzycy, wartość w przedziale 100-125 mg/dl jest określana mianem nieprawidłowej glikemii na czczo (IFG). W przypadku jej stwierdzenia należy wykonać doustny test tolerancji glukozy. Test ten polega na oznaczeniu glikemii po wypiciu 75 g glukozy rozpuszczonych w 250 ml wody w ciągu 5 minut – badanie to jest uważane za „złoty standard” w diagnostyce.

Wynik poniżej 140 mg/dl wskazuje na prawidłową tolerancję glukozy, wynik w przedziale 140-199 mg/dl na nieprawidłową tolerancję glukozy (IGT), zaś wynik powyżej 200 mg/dl na cukrzycę.

Badanie hemoglobiny glikowanej (HbA1C) pozwala na retrospektywną ocenę glikemii w ciągu ostatnich 120 dni, należy podkreślić, że nie służy ono do rozpoznania cukrzycy, może być jedynie wykorzystywane jako test przesiewowy. Zawsze wyniki będą wymagały potwierdzenia za pomocą innych (zwykle tańszych i czulszych badań). Wynik HbA1C równy 6% odzwierciedla średnie stężenie glukozy 135 mg/dl w ciągu ostatnich 120 dni.

W przypadku stwierdzenia stanu przedcukrzycowego, a więc nieprawidłowej glikemii na czczo, nieprawidłowej tolerancji glukozy, należy rekomendować pacjentowi zmniejszenie masy ciała i zwiększenie aktywności fizycznej. Należy oczywiście unikać leków o działaniu diabetogennym.

Monitorowanie zaburzeń gospodarki lipidowej (dyslipidemii)

Monitorowanie dyslipidemii polega na wykonaniu na czczo (to jest co najmniej 10-12 godzin od ostatniego posiłku) profilu lipidowego obejmującego cholesterol, triglicerydy oraz frakcje cholesterolu: LDL, HDL (za związaną z rozwojem miażdżycy jest uważana frakcja LDL). Zalecenia dotyczące populacji ogólnej rekomendują oznaczanie lipidogramu co pięć lat u osób powyżej 40. roku życia (w niektórych krajach granicę wieku obniża się do 20 lat). Leki przeciwpsychotyczne mogą wywoływać wzrost triglicerydów i obniżenie stężenia antyaterogennego cholesterolu frakcji HDL.

Monitorowanie w kierunku obecności nadciśnienia

Pomiar ciśnienia powinien być wykonany u osoby przebywającej w pozycji siedzącej przez co najmniej 5 minut, z ręką wspartą na wysokości serca. Powinno się odnotować średnią z co najmniej 2 pomiarów. W czasie pierwszej wizyty należy zmierzyć ciśnienie na obydwu rękach. Wartości prawidłowe to ciśnienie poniżej 120/80 mm Hg. I stadium nadciśnienia określają wartości w przedziale 140/90 do 159/99 mm Hg, stadium II wartości powyżej 160/100 mm Hg.

Ocena czynników ryzyka

Niezwykle istotną częścią badania jest wywiad mający na celu stwierdzenie lub wykluczenie obecności innych czynników ryzyka zaburzeń metabolicznych w tym cukrzycy i chorób układu sercowo-naczyniowego. Jest grupa czynników określanych jako „niemodyfikowalne”, takie jak wiek, płeć (zaburzenia metaboliczne są częstsze u kobiet), rasa (większe ryzyko u nie-Europejczyków, a więc m.in. mieszkańców południowej Azji, aborygenów, rdzennych Amerykanów. „Niemodyfikowalne” są: obciążenie rodzinne (otyłość, cukrzyca, dyslipidemie, nadciśnienie, choroba wieńcowa – zawał, udar w rodzinie); dodatni wywiad w kierunku cukrzycy ciężarnych. Wiele czynników jest jednak modyfikowalnych, należy do nich otyłość, otyłość brzuszna, palenie tytoniu, brak aktywności fizycznej, dieta bogata w proste węglowodany i tłuszcze.

Stanowiska ekspertów dotyczące monitorowania stanu zdrowia chorych na schizofrenię i/lub w przypadku stosowania leków przeciwpsychotycznych

Zanim omówimy stanowiska ekspertów należy jeszcze raz podkreślić, że w porównaniu z populacją ogólną chorzy na schizofrenię ponad dwa razy częściej umierają z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego, prawie trzy razy częściej z powodu cukrzycy, chorób układu oddechowego, ponad trzy razy częściej z powodu infekcji. Nie tylko „niezdrowy” styl życia (złe odżywianie się, palenie tytoniu, alkohol, brak aktywności fizycznej) oraz objawy niepożądane stosowania leków przeciwpsychotycznych (przyrost masy ciała, zaburzenia metaboliczne, wpływ na incydenty sercowo-naczyniowe) mają wpływ na te alarmujące wskaźniki. Bez wątpienie istotna jest podatność genetyczna, potwierdzona w różnych badaniach. Ostatnio wykazano na przykład obecność objawów ZM już przed pierwszym epizodem psychozy (36). Należy także podkreślić, opisywaną w różnych krajach i w warunkach różnych systemów opieki zdrowotnej, gorszą dostępność i niższą jakość opieki medycznej w odnienieniu do osób chorych na schizofrenię.

Uzgodnione stanowisko polskich ekspertów z 2002 roku (37) podkreśla, że chorzy na schizofrenię często cierpią na nierozpoznane i nieleczone choroby somatyczne i problem ten wymaga szczególnej uwagi. Podkreślono znaczenie monitorowania parametrów laboratoryjnych, takich jak poziom glikemii, ocena profilu lipidowego oraz badania EKG i zwrócono uwagę na konieczność kontroli masy ciała w trakcie leczenia. Stwierdzono, że wzrost BMI ponad 10% wymaga kontroli glikemii i oceny profilu lipidowego oraz ważenia chorego co miesiąc, przy czym znaczny lub szybki przybór masy ciała „jest wskazaniem do rozważenia potrzeby zmiany leku”. Porównanie wytycznych zaproponowanych, w ciągu kilku ostatnich lat, przez grupy ekspertów w różnych krajach (USA, Kanada, Wielka Brytania, Belgia, Australia) zawiera tabela 3 (38). Rekomendacje polskich ekspertów z 2002 roku, choć w gruncie rzeczy nie opracowywane pod kątem monitorowania ryzyka zespołu metabolicznego, ale rzetelnej oceny stanu somatycznego chorych na schizofrenię należą do najszerszych. Jedyną istotną różnicą jest brak zalecenia dotyczącego oceny otyłości brzusznej, którą uwzględnia większość pozostałych rekomendacji (pomiar obwodu w pasie). Żadne rekomendacje nie różnicują swoich zaleceń w zależności od wieku i płci.

 

Tabela 3. Przegląd wytycznych dotyczących monitorowania zaburzeń metabolicznych i wykonywania badań na początku leczenia przeciwpsychotycznego
Kraj i rok publikacji wytycznych Polska 2002 USA (Mount Sinai) 2002 Australia 2004 USA (ADA-APA) 2004 Belgia 2005 UK 2004 Kanada 2005
Kogo monitorować?
Schizofrenia X X X X X
Leczenie jakimkolwiek LPP X X X
Leczenie LPP2 X X
Co monitorować?
Znaczenia wieku lub płci
Rasa X X X
Wywiad rodzinny X X X X X X
Choroby w wywiadzie X X X X X X
„Styl życia”
Dieta X X X X
Aktywność fizyczna X X X X
Palenie tytoniu X X X
Alkohol X
Kofeina X
Nadwaga (BMI)
Waga X X X X X X
Wzrost X X X X X X
Otyłość brzuszna
Obwód w talii X X X X X
WHR (Waist-to-hip ratio) X
Lipidy X X X X X X
Cholesterol całkowity X X X X X X
Frakcje LDL, HDL X X X X X X
Tijglicerydy X X X X X X
Cukrzyca (objawy) X X X X X
Glikemia przygodna X X
Glikemia na czczo X X X X X X X
OGTT X X
HbA1c X X
Inne markery biochemiczne
Fibrynogen
CRP
Kwas moczowy
Adiponektyna
Homocysteina
Mikroalbuminuria
Nadciśnienie
Pomiar RR X X X X X
Rozpoznawanie chorób serca
EKG w spoczynku X
EKG wysiłkowe

 

W odniesieniu do zaleceń monitorowania stanu pacjentów w trakcie leczenia przeciwpsychotycznego różne zespoły ekspertów są zgodne, że należy monitorować masę ciała, poziom glikemii, lipidogram i ciśnienie tętnicze. Rekomendacje różnią się jednak dość znacznie co do częstotliwości poszczególnych badań.

Obecnie najczęściej cytowanym jest przyjęty w listopadzie 2003, opublikowany w 2004 w Diabetes Care, konsensus Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego, Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego, Amerykańskiego Towarzystwa Endokrynologów Klinicznych oraz Północnoamerykańskiego Towarzystwa Badań nad Otyłością. Według tych wytycznych po rozpoczęciu leczenia przeciwpsychotycznego należy badać (oceniać):

  • masę ciała (BMI) po 4, 8, 12 tygodniach leczenia, a następnie co 3 miesiące
  • obwód w talii co roku
  • ciśnienie tętnicze oznaczać po 12 tygodniach, a następnie co roku
  • glukozę na czczo po 12 tygodniach, a następnie co roku
  • lipidogram po 12 tygodniach, a następnie co 5 lat

Powyższe zalecenia są na ogół zgodnie akceptowane jako rozsądne „minimum”, z wyjątkiem odległego 5-letniego terminu ponownego oznaczenia lipidiogramu. Wielu ekspertów wskazuje, że powinien on być ponownie badany po roku leczenia.

Poszczególne grupy ekspertów różnią się również w wytycznych dotyczących postępowania przy stwierdzeniu pogorszenia się parametrów glikemii czy lipidogramu oraz/lub znacznego przyrostu masy ciała. W przypadku stwierdzenia nieprawidłowej glikemii niektórzy rekomendują konsultację internisty i w ręce specjalisty powierzają całe dalsze postępowanie diagnostyczne i lecznicze. W drugim kierunku idą zalecenia ekspertów z Belgii, którzy proponują wykonanie diagnostyki (OGTT i ewentualne włączenie leczenia metforminą).

Eksperci nie są również zgodni co do tego, czy pogorszenie parametrów glikemii „jest wskazaniem”, „skłania do rozważenia”, czy też „zwykle nie wymaga” zmiany leku przeciwpsychotycznego potencjalnie „odpowiedzialnego” za obserwowane zmiany.

W przypadku stwierdzenia dyslipidemii ponownie jest zalecane skierowanie chorego do internisty, zwiększenie częstości monitorowania, zalecenia zmiany trybu życia (dieta, aktywność fizyczna). Tylko niektórzy eksperci zalecają zmianę LPP. Przyrost masy ciała powinien wiązać się z częstszym monitorowaniem glikemii i lipidogramu, wprowadzeniu diety i zaleceń większej aktywności fizycznej, skierowania do internisty, rozważeniu zmiany LPP (38).

Przyrost masy ciała i zaburzenia metaboliczne: jak zapobiegać i leczyć

Zdaniem Cohna (38) kluczowy problem związany z monitorowaniem zaburzeń metabolicznych, i ogólniej ze zdrowiem somatycznym osób chorych na schizofrenię, sprowadza się do rozwiązania następujących kwestii:

  • kto powinien prowadzić i odpowiadać za monitorowanie i leczenie zaburzeń metabolicznych
  • jak pogodzić demedykalizację psychiatrii z wymaganiami związanymi z koniecznością zapewnienia adekwatnej całościowej opieki zdrowotnej, dotyczącej też stanu somatycznego
  • kwestie odpowiedzialności prawnej i zawodowej

Wydaje się, że lekarz psychiatra przepisujący leki przeciwpsychotyczne, które mogą potencjalnie wywoływać przyrost masy ciała i zaburzenia metaboliczne powinien odpowiadać za monitorowanie bezpieczeństwa prowadzonej przez siebie terapii. Delegowanie tego zadania innemu lekarzowi może być dopuszczalne jedynie wtedy, kiedy psychiatra ma pewność, że odpowiednie procedury zostaną wykonane. Problem ten nabiera bardzo dużej wagi w przypadku, w którym konieczne jest wdrożenie specjalistycznego leczenia. Psychiatrzy zwykle nie czują się kompetentni w tym zakresie i mogą obawiać się ponoszenia odpowiedzialności za leczenie, w którym nie są ekspertami. Wiadomo jednak, że istnieją dodatkowe bariery ograniczające dostępność do specjalistycznej opieki zdrowotnej dla osób z poważnymi zaburzeniami psychicznymi. Demedykalizacja psychiatrii, która znajduje swoje uzasadnienie w założeniach psychiatrii środowiskowej może jednocześnie, paradoksalnie, oznaczać pogorszenie jakości i dostępności do podstawowej opieki zdrowotnej. Należy zatem dążyć do wypracowywania takich rozwiązań, w których będzie można zapewnić chorym leczonym lekami przeciwpsychotycznymi odpowiednie monitorowanie oraz stwarzać warunki multidyscyplinarnej współpracy w przypadku konieczności prowadzenia leczenia specjalistycznego. Oczywiście, planując standardy opieki, należy w nich uwzględniać koszty monitorowania glikemii, lipidogramu, przed rozpoczęciem i w trakcie leczenie przeciwpsychotycznego. Średnie koszty takich oznaczeń szacowane w Stanach Zjednoczonych i w Polsce są następujące: oznaczenie poziomu glukozy 5 USD (4-12 PLN), lipidogram 25 USD (16-50 PLN), HbA1C 13 USD (15-50 PLN). Wydaje się, że w wielu przypadkach obciążenie tymi kosztami podstawowej opieki zdrowotnej może oznaczać, że stosowne badania nie zostaną wykonane.

Poza prowadzeniem adekwatnego monitorowania od początku leczenia, psychiatrzy (lub inne osoby zaangażowane w sprawowanie opieki psychiatrycznej nad pacjentem) powinni dużo aktywniej prowadzić profilaktykę i przeciwdziałać przyrostowi masy ciała i rozwojowi zaburzeń metabolicznych. Należy podkreślić, że największy przyrost masy ciała zachodzi w pierwszych tygodniach i miesiącach leczenia, dlatego ten okres jest kluczowy z punktu widzenia interwencji profilaktycznych. Jak najszybciej należy zatem edukować pacjenta, jego rodzinę lub opiekunów na temat potencjalnych objawów niepożądanych, takich jak przyrost masy ciała oraz zaburzenia metaboliczne i przekazywać wskazówki dotyczące diety, aktywności fizycznej i stylu życia. Działania podejmowane już po wystąpieniu objawów niepożądanych są bowiem dużo mniej efektywne. Pojawiają się poradniki i wytyczne dotyczące diet, adresowane do pacjentów leczonych za pomocą LP2. W sytuacjach, w których lekarz czy pielęgniarka nie mogą poświęcić dostatecznej ilości czasu na prowadzenie psychoedukacji, wydawnictwa takie mogą pomagać w zapewnieniu pacjentowi niezbędnego minimum informacji.

Oczywiście istnieje tutaj konieczność wypracowania i weryfikowania skutecznych metod prowadzenia edukacji i innych działań profilaktycznych oraz przełamywania barier.

Niektórzy lekarze mogą na przykład obawiać się, że przekazanie informacji o ryzyku objawów metabolicznych może zagrażać i tak często kruchej współpracy z pacjentem psychotycznym. Z drugiej strony niedostrzeganie tego problemu lub odsuwanie go na później, także może skończyć się zaprzestaniem zażywania leku, gdyż jak wspominaliśmy, tycie jest istotną przyczyną braku współpracy w leczeniu farmakologicznym.

Pojawienie się znaczącego przyrostu masy ciała i/lub zaburzeń metabolicznych powinno skłaniać do dokładnego rozważania stosunku korzyści i ryzyka wynikającego z prowadzonego leczenia. Jest jasne, że im poważniejsze są zaburzenia, które możemy wiązać z prowadzonym leczeniem przeciwpsychotycznym, tym więcej przemawia za jego zmianą. Na przykład kontynuacja leczenia czy wprowadzenie leku o działaniu diabetogennym u pacjenta z cukrzycą musi być bardzo dobrze uzasadnione (na przykład niemożność uzyskania stabilizacji stanu psychicznego w inny sposób lub osiągnięcie remisji objawów w czasie leczenia klozapiną). Generalnie można postulować w takich wypadkach stosowanie zobiektywizowanych metod oceny korzyści uzyskanych z prowadzonej farmakoterapii. Trzeba również pamiętać, że stosowanie polipragmazji może zwiększać ryzyko wystąpienia objawów metabolicznych. Należy tutaj zwrócić przede wszystkim uwagę na coraz częstsze w ostatnich latach dołączanie do LPP u chorych na schizofrenię kwasu walproinowego, a także stosowanie w celu potencjalizacji niektórych leków przeciwdepresyjnych (na przykład paroksetyny, mirtazapiny).

Dotychczasowe badania dotyczące farmakologicznych strategii zapobiegania przyrostowi lub redukowania masy ciała, u chorych leczonych LPP, nie pozwalają na rekomendowanie jakiejś strategii jako w pełni skutecznej i bezpiecznej. Istnieje niewiele randomizowanych badań klinicznych, które dotyczyły kilku strategii postępowania (39,40). Antagoniści receptora histaminowego H2 (nizatydyna, famotydyna) byli dość dobrze tolerowani, ale ich wpływ na spadek masy ciała był niewielki bądź przemijający. Badania dotyczące zastosowania inhibitora zwrotnego wychwytu serotoniny, fluoksetyny, przyniosły negatywne wyniki. Obiecujące natomiast są wyniki dotyczące zastosowania reboksetyny, która działa na układ noraderenergiczny. Lek był stosunkowo dobrze tolerowany, po 6 tygodniach stosowania dawki 4 mg/dz. obserwowano spadek masy ciała średnio o 3 kg. Były również próby zastosowania amantydyny (100-300 mg), chociaż nie donoszono o poważnych działaniach niepożądanych, strategia ta budzi poważne wątpliwości z uwagi na ryzyko zaostrzenia objawów psychotycznych. Podobne zastrzeżenia odnoszą się do prób zastosowania sibutraminy (inhibitor wychwytu zwrotnego dopaminy i noradrenaliny). Z przeprowadzonych badań z sibutraminą jedno wskazuje na pozytywne wyniki, zaś drugie na negatywne. Podejmowane są również próby zastosowania topiramatu; wstępne wyniki były pozytywne, ale barierą wydaje się tutaj być koszt kuracji i kwestia jej tolerancji, zwłaszcza długoterminowej. Działający obwodowo inhibitor lipazy, orlistat, nie był badany w warunkach randomizowanego badania klinicznego w schizofrenii. Zachęcających wyników dostarczają otwarte próby kliniczne. Orlistat, podobnie jak akarboza, może być efektywny w prewencji cukrzycy, ale nie prowadzono badań w tym kierunku w populacji chorych na schizofrenię. Najwięcej nadziei wiąże się obecnie ze stosowaniem metforminy. Należy zwrócić uwagę na niski koszt i potencjalną dużą dostępność takiego postępowania. W opublikowanym niedawno badaniu nie stwierdzono, aby metformina (850 mg-1700 mg) zapobiegała przyrostowi masy ciała w trakcie leczenia olanzapiną. Trwają badania, które pomogą ocenić jej rolę w zapobieganiu rozwoju cukrzycy lub zaburzeń metabolicznych w trakcie stosowania LPP (41-44) .

Jeśli chodzi o pomoc niefarmakologiczną, to niestety również na tym polu przeprowadzono dotychczas niewiele badań (45-48). Stosowano metody poznawcze, behawioralne i edukacyjne, znane z populacji ogólnej. Ich efekt był ograniczony, ale obserwowano krótkoterminowy niewielki spadek i/lub zapobieganie przyrostowi masy ciała. Z pewnością jednak stosowanie tych metod w populacji chorych na schizofrenię jest trudne i wymaga tworzenia nowych programów dostosowanych do potrzeb tej grupy.

Istotne problemy mogą się wiązać z motywacją, wglądem, poziomem funkcjonowania chorych. Tym bardziej należy podkreślić, że bardzo ważne dla rozwiązania problemu może być poszukiwanie skutecznych metod, które będą zapobiegały przyrostowi masy ciała od początku leczenia.

Przyrost masy ciała i zespół metaboliczny stały się jednym z najpoważniejszych problemów związanych ze stosowaniem LPP. Doprowadziło to do wzrostu zainteresowania zdrowiem somatycznym chorych na schizofrenię i postulatów poprawy poziomu ogólnej opieki zdrowotnej nad tą grupą osób. Bez wątpienia wdrożenie działań profilaktycznych, rzetelne badanie stanu somatycznego, monitorowanie czynników ryzyka, wczesne wykrywanie i leczenie zaburzeń może w istotny sposób poprawić sytuację chorych i przyczynić się do zmniejszenia wysokich wskaźników umieralności na choroby somatyczne wśród chorych na schizofrenię.

Skróty używane w tekście:
BMI – body mass index – indeks masy ciała
OGTT – doustny test obciążenia glukozą
HTZ – hormonalna terapia zastępcza
KN – klasyczne neuroleptyki
LPP – leki przeciwpsychotyczne
LP2 – leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji
OP – objawy pozapiramidowe
VTA – ventral tegmental area – jądro brzuszne nakrywki
ZM – zespół metaboliczny

Adres do korespondencji:
dr n. med. Tomasz Szafrański
III Klinika Psychiatrii IPiN w Warszawie
ul. Sobieskiego 1/9, 02-957 Warszawa
e-mail: szafr@ipin.edu.pl

* Praca została wykonana w ramach tematu badawczego 8/2006 IPiN

Piśmiennictwo:

  1. Welbel, L., Rzewuska M.: Leki neuroleptyczna (w:) Psychofarmakologia doświadczalna i kliniczna. Kostowski W., Pużyński S. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1996: 307-389.
  2. Kostowski W.: Leki neuroleptyczne. (w:) Psychofarmakologia doświadczalna i kliniczna. Kostowski W., Pużyński S. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1996: 144-161.
  3. Weiden P.J., Mackell J.A., McDonnell D.D.: Obesity as a risk factor for antipsychotic noncompliance. Schizophr. Res. 2004, 1: 51-7.
  4. Krysiak K., Jarema M.: Przyrost masy ciała i otyłość u chorych na schizofrenię. Wiadom. Psychiatrycz. 2006, 3: 185-192.
  5. Godlewska B.R. i wsp.: Przyrost masy ciała spowodowany działaniem atypowych leków przeciwpsychotycznych. Psychiatr. Pol. 2006. 5: 995-1007.
  6. Newcomer J.W., Haupt D.W.: The metabolic effects of antipsychotic medications. Can. J. Psychiatry 2006, 8: 480-91.
  7. Marder S.R. i wsp.: Physical health monitoring of patients with schizophrenia. Am. J. Psychiatry 2004, 8: 1334-49.
  8. McEvoy J.P. i wsp.: Prevalence of the metabolic syndrome in patients with schizophrenia: baseline results from the Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) schizophrenia trial and comparison with national estimates from NHANES III. Schizophr. Res. 2005, 1: 19-32.
  9. Allison D.B. i wsp.: Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am. J. Psychiatry 1999, 11: 1686-96.
  10. Bernstein J.G.: Psychotropic drug induced weight gain: mechanisms and management. Clin. Neuropharmacol. 1988, 11 (Suppl 1): S194-206.
  11. Rockwell W.J., Ellinwood E.H. Jr., Trader D.W.: Psychotropic drugs promoting weight gain: health risks and treatment implications. South Med. J. 1983, 11: 1407-12.
  12. Wirshing D.A. i wsp.: Novel antipsychotics: comparison of weight gain liabilities. J. Clin. Psychiatry 1999, 6: 358-63.
  13. Hommel J.D. i wsp.: Leptin Receptor Signaling in Midbrain Dopamine Neurons Regulates Feeding. Neuron 2006, 51: 801-810.
  14. Elman I., Borsook D., Lukas S.E.: Food intake and reward mechanisms in patients with schizophrenia: implications for metabolic disturbances and treatment with second-generation antipsychotic agents. Neuropsychopharmacology 2006, 10: 2091-120.
  15. Leadbetter R. i wsp.: Clozapine-induced weight gain: prevalence and clinical relevance. Am. J. Psychiatry 1992, 1: 68-72.
  16. Ascher-Svanum H. i wsp.: Acute weight gain, gender, and therapeutic response to antipsychotics in the treatment of patients with schizophrenia. BMC Psychiatry 2005, 1: 3.
  17. Ascher-Svanum H. i wsp.: Weight gain as a prognostic indicator of therapeutic improvement during acute treatment of schizophrenia with placebo or active antipsychotic. J. Psychopharmacol. 2005, 19 (6 Suppl): 110-7.
  18. Bai Y.M. i wsp.: Association of initial antipsychotic response to clozapine and long-term weight gain. Am. J. Psychiatry 2006, 7: 1276-9.
  19. Meltzer H.Y., Perry E., Jayathilake K.: Clozapine-induced weight gain predicts improvement in psychopathology. Schizophr. Res. 2003, 1: 19-27.
  20. Olajossy-Hilkesberger L. i wsp.: Badania nad farmakogemetycznymi uwarunkowaniami przyrostu masy ciała po stosowaniu leków przeciwpsychotycznych. Psychiatr. Pol. 2006, 5: 1009-1020.
  21. Reaven G.: Role of insuline resistance in human disease. Diabetes 1988, 37: 1595-1603.
  22. Kretschmer E.: Korperbau und Charakter. Verlag von Julius Springer, Berlin 1926.
  23. Szotowska M., Więcek A.: Zespół metaboliczny. Terapia 2006, 7-8: 27-36.
  24. Reaven G.: The metabolic syndrome: requiescat in pace. Clin. Chemistry 2005, 51: 931-938.
  25. Gumprecht J.: Zespół metaboliczny – czas na krytyczne spojrzenie. Przew. Lek. 2006, 3: 16-18.
  26. Heiskanen T. i wsp.: Metabolic syndrome in patients with schizophrenia. J. Clin. Psychiatry 2003, 5: 575-9.
  27. Kato M.M. i wsp.: Prevalence of Metabolic Syndrome in Hispanic and Non-Hispanic Patients With Schizophrenia. Prim Care Companion. J. Clin. Psychiatry 2004, 2: 74-77.
  28. Aagaard J., Andersen C.: Overweight and psychiatric disease. Preliminary experiences from a psycho-educative weight reduction program. Ugeskr. Laeger 2005, 21: 2279-81.
  29. Saari K.M. i wsp.: A 4-fold risk of metabolic syndrome in patients with schizophrenia: the Northern Finland 1966 Birth Cohort study. J. Clin. Psychiatry 2005, 5: 559-63.
  30. Cohn T. i wsp.: Characterizing coronary heart disease risk in chronic schizophrenia: high prevalence of the metabolic syndrome. Can. J. Psychiatry 2004, 11: 753-60.
  31. De Hert M.A. i wsp.: Prevalence of the metabolic syndrome in patients with schizophrenia treated with antipsychotic medication. Schizophr. Res. 2006, 1: 87-93.
  32. Newcomer J.W. i wsp.: Abnormalities in glucose regulation during antipsychotic treatment of schizophrenia. Arch. Gen.Psychiatry 2002, 4: 337-45.
  33. Newcomer J.W.: Abnormalities of glucose metabolism associated with atypical antipsychotic drugs. J. Clin. Psychiatry 2004, 65 (Suppl 18): 36-46.
  34. Haupt D.W., Newcomer J.W.: Hyperglycemia and antipsychotic medications. J. Clin. Psychiatry 2001, 62 (Suppl 27):15-26; discussion 40-1.
  35. Cohen D. i wsp.: Hyperglycemia and diabetes in patients with schizophrenia or schizoaffective disorders. Diab. Care 2006, 4: 786-91.
  36. De Hert, M. i wsp.: Prevalence of diabetes, metabolic syndrome and metabolic abnormalities in schizophrenia over the course of the illness: a cross-sectional study. Clin. Pract. Epidemol. Ment. Health 2006, 2: 14.
  37. Rzewuska M. i wsp.: Zasady leczenia schizofrenii. Uzgodnione stanowisko polskich ekspertów 2002. Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii 2002, 3: 209-247.
  38. Cohn T.A., Sernyak M.J.: Metabolic monitoring for patients treated with antipsychotic medications. Can. J. Psychiatry 2006, 8: 492-501.
  39. Faulkner G., Soundy A.A., Lloyd K.: Schizophrenia and weight management: a systematic review of interventions to control weight. Acta Psychiatr. Scand. 2003, 5: 324-32.
  40. Faulkner G., Cohn T.A.: Pharmacologic and nonpharmacologic strategies for weight gain and metabolic disturbance in patients treated with antipsychotic medications. Can. J. Psychiatry 2006, 8: 502-11.
  41. Baptista T. i wsp.: Metformin in obesity associated with antipsychotic drug administration: a pilot study. J. Clin. Psychiatry 2001, 8: 653-5.
  42. Baptista T. i wsp.: Obesity and related metabolic abnormalities during antipsychotic drug administration: mechanisms, management and research perspectives. Pharmacopsychiatry 2002, 6: 205-19.
  43. Baptista T. i wsp.: Drug induced weight gain, an impediment to successful pharmacotherapy: focus on antipsychotics. Curr. Drug Targets 2004, 3: 279-99.
  44. Baptista T. i wsp.: Metformin for prevention of weight gain and insulin resistance with olanzapine: a double-blind placebo-controlled trial. Can. J. Psychiatry 2006, 3: 192-6.
  45. Brar J.S. i wsp.: Effects of behavioral therapy on weight loss in overweight and obese patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. J. Clin. Psychiatry 2005, 2: 205-12.
  46. Evans S., Newton R., Higgins S.: Nutritional intervention to prevent weight gain in patients commenced on olanzapine: a randomized controlled trial. Aust. N.Z. J. Psychiatry 2005, 6: 479-86.
  47. Weber M., Wyne K.: A cognitive/behavioral group intervention for weight loss in patients treated with atypical antipsychotics. Schizophr. Res. 2006, 1: 95-101.
  48. Littrell K.H. i wsp.: The effects of an educational intervention on antipsychotic-induced weight gain. J. Nurs. Scholarsh. 2003, 3: 237-41.

Comments are closed.