Psychofizjologia i neuroendokrynologia otyłości

Psychofizjologia i neuroendokrynologia otyłości

Psychofizjologia i neuroendokrynologia otyłości

Summary

This article is a review of the endocrine, psychological and neurological mechanisms of obesity. Although these mechanisms are quite well understood there is little practical and clinical application of this knowledge in the treatment of obesity.

Słowa kluczowe: otyłość, neurologiczne, psychologiczne i hormonalne mechanizmy.

Keywords: obesity, neurological, psychological, endocrine mechanisms


Prof. zw. dr hab. med. Jan Tatoń, prof. dr hab. med. Anna Czech, dr med. Małgorzata Bernas
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii AM w Warszawie
Kierownik: prof. dr hab. med. Anna Czech

Otyłość jest najczęściej wynikiem genetycznie uwarunkowanych reakcji patofizjologicznych, psychoemocjonalnych i behawioralnych na wiele czynników środowiska sprzyjających otyłości. Poniżej dokonano ich przeglądu.

Instynkt odżywiania u człowieka

Alimentacja. Charakter instynktu odżywiania kształtowany jest przez ośrodkowy układ nerwowy – ośrodki podwzgórzowe, węchomózgowe, układ limbiczny, twór siatkowaty, jądra migdałkowate i korę mózgową. Ośrodki te otrzymują stale bodźce informujące o stanie odżywienia tkanek. Bodźce te mają charakter psychiczny, nerwowy, hormonalny i metaboliczny. Po dotarciu do ośrodków OUN powodują wysyłanie bodźców odśrodkowych aktywujących mechanizmy regulacyjne. Kształtują one także uczucie głodu, apetytu i sytości oraz są powodem odruchowego poszukiwania pożywienia i polifagii. Zaburzenie czynnościowe lub organiczne tych ośrodków może zmieniać zachowanie się człowieka w zakresie nawyków alimentacji, może drogą mechanizmu psychosomatycznego powodować otyłość. Zmieniają się wtedy pod względem ilościowym warunki zużywania energii z przewagą jej gromadzenia.

Ludzie otyli różnią się od osób prawidłowo odżywionych tym, że nie kierują się tak istotnie w spożywaniu ilości pokarmów jak osoby naturalnie szczupłe, sygnałami endogennymi (interocepcja) sytości, lecz bodźcami egzogennymi. Otyli są przy jedzeniu bardziej pobudzeni, zjadają więcej pokarmu, gdy występują np. optyczne bodźce smakowe: reagują w znaczniejszym stopniu na bodźce zewnętrzne (intensywniejsza psychiczna faza trawienia) niż osoby szczupłe.

Jeśli podaje się osobom szczupłym oraz otyłym porcje izokalorycznej zupy wraz z nieprawdziwie podwyższonymi danymi o zawartości kalorii, jedynie u otyłych dochodzi do uczucia sytości. Jeśli zmienia się celowo zawartość kalorii konsumowanej ad libidem zupy, to jej spożycie spontanicznie adaptuje się do wartości kalorycznej jedynie u osób szczupłych, nigdy zaś u otyłych. Po podaniu środka przeciw łaknieniu oraz placebo przyjmowanie kalorii ulega redukcji w obu grupach zarówno po podaniu anorektyku, jak również placebo. Placebo wykazuje jednak większy efekt u otyłych.

Skłonni do otyłości zachowują się przy posiłkach inaczej niż osoby szczupłe, wybierają częściej dania mączne, żują szybciej, wykazują mniej wahań w czasie ujmowania kęsa i wprowadzania go do ust oraz rzadziej odsuwają od siebie talerz po ostatnim kęsie.

Otyli reagują także zwiększonym reaktywnym wydzielaniem śliny na podaną potrawę. Również wtedy, gdy wiedzą, że nie będą mogli jej zjeść. Możliwe jest wobec tego, że fizjologiczne mechanizmy tłumiące apetyt są u otyłych uszkodzone.

Napęd żywieniowy. Jest to suma odruchów bezwarunkowych i warunkowych oraz emocjonalnych i psychicznych określająca zachowanie się osobnika wobec pożywienia. Jego zasadniczym celem jest utrzymanie właściwego pod względem ilości i jakości składu produktów odżywczych w organizmie. Tę złożoną czynność homeostatyczną można podzielić na grupy wpływów realizowanych na drodze zmian behawiorystycznych (odruchy warunkowe, reakcje wyuczone lub sterowane przez układ nerwowy autonomiczny na drodze odruchów bezwarunkowych). Te dwa rodzaje regulacji zawsze są skojarzone.

Wynikiem działania takich grup mechanizmów jest utrzymywanie stałej, fizjologicznej masy ciała. U ludzi, przy wielu dodatkowych, np. socjalnych i psychicznych uwarunkowaniach, pojawia się szczególna możliwość zaburzeń w homeostazie energii. Przyczyniają się one między innymi do powstania otyłości (tabela 1).

 

Tabela 1. Czynniki psychologiczne i behawioralne, które można znaleźć w klinicznych informacjach o chorych
Rodzaj Styl odżywiania lub postawa wobec żywienia Inne cechy
Nocni szperacze Budzi się w nocy, poszukuje żywności w kuchni, je przypadkowe produkty. Spożywa posiłek przed snem w celu “nasennym”. Zazwyczaj w ciągu dnia odżywia się nieregularnie, rzadziej niż 3 razy dziennie, często pomija śniadanie lub podwieczorek 10% osób otyłych należy do tej kategorii, ich życie obfituje w stresy, mogą być palaczami papierosów i nadużywać kawy
Zjadacze konwersyjni, emocjonalnie uzależnieni od jedzenia Używają jedzenia do blokowania lęku, depresji, gniewu lub jako substytut przyjaźni, uznania, miłości albo nagrodę za niepowodzenie. Jedzą często i bardzo dużo aż do nudności. Niektórzy spożywają posiłki w izolacji, rzadko do jedzenia siadają przy stole Często otyłe dzieci
Wypijacze płynów (dipsomania) Wypijają kilka litrów kawy, soków, oranżady, piwa i napojów alkoholowych dziennie. Większość energii czerpią z płynów. Stosują często dietę z niedoborem białka i witamin oraz włókna roślinnego Często osoby nadużywające alkoholu, są stale pod wpływem stresu
Zjadacze paroksyzmalni (binge-eaters) Cierpią na nagłe, nie poddające się kontroli, paroksyzmy głodu (żarłoczności), często wyzwalane przez stres, agresję, gniew, depresję. Przeciętnie 3-4 paroksyzmy głodu w miesiącu. Między napadami napęd alimentacyjny jest prawidłowy 5% otyłych wykazuje to zaburzenie, w 75% dotyczy ono kobiet
Tradycyjni zjadacze nadmiernych ilości pokarmu Wychowani w rodzinach stosujących trzy główne, duże posiłki z wieloma doraźnymi przekąskami. Traktują żywienie symbolicznie. Pokarm symbolizuje bezpieczeństwo, miłość rodzinną, nawiązanie do dzieciństwa. Napotykają opór rodziny, gdy chcą zmienić obyczaje żywieniowe 15% otyłych należy do tej kategorii
Okolicznościowi żarłocy Sztafaż przyjęcia, uczty, widok i zapach pokarmów wywołują hiperfagię. Jedzą, ponieważ jest dostęp do pokarmu Często urzędnicy, pracownicy nocni. Aktywne życie towarzyskie, zawodowe, podróże
Przekarmiani rekonwalescenci Po ostrym okresie choroby spontanicznie nadal zbyt dużo jedzą (wierzą w uzdrawiający wpływ dużej ilości jedzenia) lub są przymuszani do tego przez opiekunów. Stosują jedzenie do pozbycia się depresji, obaw, frustracji. U jednej trzeciej przekarmianie pozostaje po zakończeniu rekonwalescencji na zawsze U około 60% osób po operacji, po ostrej chorobie
Uparci badacze Wiedzą sporo o diecie, ale nie stosują tej wiedzy w praktyce. Często pojawiają się u lekarzy w grupach “obserwatorów wagi”, leczenia psychoterapeutycznego, używają dziwnych diet, leków, a nawet przyrządów. Pragną natychmiastowych wyników Najczęściej kobiety po 40. roku życia

 

Zaburzenia psychoemocjonalne (np. bulimia) odnoszą się do napędu żywieniowego. Wynikają one zarówno ze zmniejszenia sprawności w psychospołecznej adaptacji, jak i konfliktu między cywilizacyjnym wzorem zachowania i wyglądu a cechami osób otyłych. Otyłość jest przyczyną izolacji, depresji i innych nieprawidłowych postaw psychospołecznych. Mogą być one przedmiotem leczenia.

W postępowaniu diagnostycznym konieczne jest indywidualne bilansowanie różnych wpływów patogenetycznych oraz określenie wzajemnych powiązań między nimi. Umożliwia to zaproponowanie skuteczniejszej taktyki zapobiegania i leczenia. Analiza takiego diagnostycznego bilansu ujawnia z reguły wiele mechanizmów otyłości i chorób, które ona kształtuje lub nasila. Fakt ten kryje niewykorzystaną szansę profilaktyki.

Interesujące są badania nad wpływem różnych odczynów kształtujących popęd żywieniowy u zwierząt doświadczalnych z uszkodzonymi podwzgórzowymi ośrodkami głodu i sytości. Efekty w zakresie napędu żywieniowego kształtowania się uczucia apetytu, głodu lub sytości są inne niż w warunkach bez takiego uszkodzenia.

Na drodze psychoemocjonalnej i odruchowej działają nadmiernie silne bodźce alimentacyjne. Kształtują one nieprawidłowe zachowanie. Do patogennych czynników behawioralnych można też zaliczyć kreowany przez złą reklamę lub modę sposób wyboru niektórych produktów żywieniowych. Są to zazwyczaj bogate w energię, agresywnie reklamowane produkty.

Zaburzenia nerwowe sprzyjające otyłości

Badanie roli struktur mózgowych podjęto w połowie ubiegłego stulecia. Rozpoczęły się one od obserwacji, że chirurgiczne uszkodzenie brzuszno-przyśrodkowej części podwzgórza (VMH) u zwierząt doświadczalnych doprowadza do hiperfagii i otyłości (ośrodek apetytu), podczas gdy uszkodzenie części grzbietowo-bocznej podwzgórza (DLH) powoduje hipofagię, zmniejszenie pragnienia i utratę masy ciała (ośrodek sytości). Za pomocą elektrostymulacji tych okolic uzyskuje się efekty odwrotne. Obserwacje te potwierdzają w klinice odpowiednie uszkodzenia podwzgórza powodowane przez nowotwory.

W nerwowej regulacji apetytu i sytości bierze udział wiele struktur mózgowych.

Do struktur mózgowych biorących bezpośredni udział w regulacji popędu żywieniowego należą:

  • Tegmentum dorsale – uszkodzenie powoduje umiarkowaną hiperfagię
  • Hypothalamus lateralis – hipofagia, adypsja
  • Hypotalamus posterior – przecięcie wywołuje hiperfagię i zmniejszenie wybredności (szczególnie u samic). Efekt znika po podaniu estradiolu
  • Hypothalanus ventro-medialis – uszkodzenie wywołuje znaczną hiperfagię, niezależną od przysadki. Podobnie NA lub GABA wywołuje hiperfagię
  • Nucleus paraventricularis hypothalami – uszkodzenie daje umiarkowaną hiperfagię. Podanie NA lub GABA powoduje jedzenie
  • Hypothalamus anterior – umiarkowana hiperfagia
  • Septum – uszkodzenie wywołuje umiarkowaną hiperfagię tylko u samic; obniża wybredność u obu płci
  • Cortex – uszkodzenie daje umiarkowaną hiperfagię i obniżenie wybredności; nie prowadzi do otyłości z powodu wzrostu wydatku energetycznego
  • Okolice nuclei amygdalia – uszkodzenie wywołuje ciężką hiperfagię i otyłość, podobnie jak uszkodzenie VMH

Podwzgórze. Badanie z tego zakresu można podzielić na 3 grupy: 1) doświadczalne, punktowe uszkodzenia mózgu, 2) badania neurofarmakologiczne i neurohormonalne, 3) technika pobudzania elektrycznego, np. przez wszczepione do wybranych ośrodków mózgowych mikroelektrody, rejestracja prądów czynnościowych (eeg).

Wyniki obserwacji zwierząt i ludzi za pomocą tych trzech metod doprowadziły do sformułowania tezy o istnieniu w obrębie podwzgórza dwóch układów nerwowych: 1) układu jądra bocznego podwzgórza (LH); jest to ośrodek apetytu, głodu lub żywienia – pobudzenie tego ośrodka wywołuje hiperfagię, tycie oraz

2) układu jądra brzuszno-przyśrodkowego podwzgórza (VMH) – jest to ośrodek sytości, hamowania żywienia – pobudzenie wywołuje hipofagię, ubytek masy ciała. Zidentyfikowano także struktury doprowadzające i odprowadzające bodźce z tych ośrodków, a także wiążące je z innymi ośrodkami mózgu.

Uszkodzenie brzuszno-przyśrodkowego podwzgórza (VMH) powoduje: hiperfagię; zwiększenie przedabsorpcyjnego i poabsorpcyjnego wydzielania insuliny i zmniejszenie wydzielania hGH; obniżenie lipolizy, hiperlipemii i nasilenie magazynowania tłuszczu. Zwierzęta z uszkodzonym VMH stają się otyłe nawet wtedy, gdy nie są przekarmiane.

Uszkodzenie grzbietowo-bocznego podwzgórza (DLV) powoduje: afagię, adypsję, zmniejszenie odczuwania głodu.

W ślad za odkryciami o charakterze strukturalnym rozwinęły się badania funkcji tych mózgowych struktur, w tym szczególnie ich regulacji za pomocą różnych neurotransmiterów i hormonów. Określono także zależność mózgowej regulacji wielkości masy tkanki tłuszczowej od czynników regulacyjnych nerwowych i hormonalnych powstających poza mózgiem.

Regulacja neuroendokrynna

Czynniki endokrynne, a więc wydzielane w mózgu lub poza mózgiem cząsteczki regulujące apetyt są liczne. Można je podzielić na hormony pobudzające i hamujące apetyt.

Substancje regulacyjne pobudzające apetyt: acetylocholina, receptory adrenergiczne alfa-2, dopamina (w niektórych sytuacjach), dynorfina, galanina, grelina, glukokortykoidy, neuropeptyd Y (NPY), oreksyna A i B, peptyd YY (PYY).

Substancje regulacyjne hamujące apetyt: pobudzenie receptorów adrenergicznych alfa-1 i beta-2, hormon pobudzający, melanocyty – alfa, bombezyna, cholecystokinina, receptory dla kokainy i amfetaminy, kortykoliberyna (CRH), dopamina (w niektórych sytuacjach), peptyd uwalniający gastrynę (GRP), peptyd glukagonopodobny-1 (GLP-1), insulina, ceptyna, neurotensyna, serotonina, urokortyna.

Badania funkcji genów regulujących wytwarzanie wymienionych powyżej czynników regulujących apetyt udowodniły, że zaburzenia w ich działaniu mają znaczenie w patogenezie otyłości u ludzi.

Pod względem patofizjologicznym wyróżnić można, w związku z powyższymi badaniami, szereg czynnościowych współzależności lub “osi” patogenetycznych. Poniżej wymieniono najlepiej opracowane tego rodzaje czynnościowe osie.

Oś melanokortynowa

Pobudzenie jądra łukowatego podwzgórza (podwzgórze grzbietowo-przyśrodkowe – DVH) zależy od funkcji hormonu stymulującego melanocyty (MSH), białka agouti (u myszy) oraz układu receptorów dla melanokortyny.

W doświadczeniach na myszach, częściowo potwierdzonych w badaniach ludzi, stwierdzono że hiperfagia wynikać może z braku możliwości pobudzenia przez hormon stymulujący melanocyty – alfa odpowiednich dwóch kategorii receptorów w mózgu (receptor 4 i receptor 3). Powyższe zaburzenie neuroendokrynne wykryto badając myszy z naturalną otyłością i żółtym kolorem sierści. Okazało się, że wydzielają one swoiste białko (białko aguouti) blokujące działanie hormonu stymulującego melanocyty skóry. Wykazano, że melanokortyna pobudza jednocześnie melanocyty i komórki jądra łukowatego w podwzgórzu (DMV), powodując z jednej strony zmiany barwnikowe (żółty kolor sierści) oraz z drugiej – hipofagię. Zablokowanie działania melanokortyny w podwzgórzu przez swoiste białko agouti daje hiperfagię i otyłość. W mózgu powstają substancje zbliżone w swoim działaniu do białka agouti u myszy, które blokują działanie melanokortyny i powodują hiperfagię oraz otyłość. Podobnie obesogennie działają mutacje receptorów dla melanokortyny.

Oś leptyna – jądro łukowate podwzgórza

(podwzgórze grzbietowo-przyśrodkowe) (DMH)

Leptyna jest wytwarzana przez adipocyty. Regulując ekspresję w mózgu propiomelanokortyny, neuropeptydu Y oraz agouti related proteins (AgRP) – białek zbliżonych do białka agouti, a także wywołując polaryzację odpowiednich neuronów podwzgórza hamuje ekspresję NPY i AgRP oraz zwiększa ekspresję propiomelanokortyny (POMC). Działa w ten sposób hamująco na apetyt. Brak sygnału leptynowego lub też uszkodzenie receptorów dla leptyny w podwzgórzu sprzyja hiperfagii i otyłości. Zależy to od mutacji genu ob.

Do podobnych, neuroendokrynnych, monogenowych zaburzeń sprzyjających otyłości u ludzi należą, obok niedoboru leptyny, uszkodzenie receptora dla leptyny, blokowanie działania propiomelanokortyny (POMC), uszkodzenie receptorów 3 i 4 dla melanokortyny, działanie białka zbliżone do białka agouti (AgRP), a także mutacje genu prokonwertazy – enzymu potrzebnego do przekształcenia niektórych prohormonów mózgowych w hormony oraz genu karboksypeptydazy E powodującej niedobór neurotensyny.

Znaczenie patogenne osi innych peptydów: NPY (stymulator apetytu), MCH (stymulator apetytu), a także wpływ wielu innych neuropeptydów jest u ludzi przedmiotem wielu badań. Fizjopatologiczne znaczenie neuropeptydowych osi nie jest w pełni wyjaśnione. Stanowią jednak pomoc w badaniach nowo projektowanych leków przeciwko otyłości.

Oś noradrenaliny i adrenaliny

Wiele neuronów mózgowych, jądra pnia mózgu, miejsca sinawego (locus ceruleus) i zespół grzbietowych neuronów jądra n. błędnego wytwarza katecholaminy. Neurony te regulują przemianę energii. Ich pobudzenie sprzyja zwiększeniu poboru energii i powstawaniu otyłości.

Działanie to jest jednak zróżnicowane. Neurony noradrenalinowe mogą działać także w sposób powodujący hipofagię w zależności od rodzaju receptorów neuronów na które działają. W klinice środki sympatykomimetyczne wywołują hipofagię – np. działanie leków uwalniających noradrenalinę z synaps neuronalnych (fentermina lub dietylopropion).

Oś dopaminowa

Dopaminę syntetyzują substantia nigra i brzuszna część tegmentum, a także jądra łukowate podwzgórza i inne neurony. Dopamina uwalniana w neuronach części brzusznej podwzgórza powoduje hipofagię. W klinice antagoniści dopaminy (niektóre leki psychotropowe) powodują hiperfagię i otyłość.

Oś serotoninowa

Neurony sertotoninowe znajdują się głównie w jądrach szwu – grzbietowych i przyśrodkowych. Uwalnianie serotoniny powoduje pojawienie się sytości, sprzyja zmniejszeniu poboru pokarmu. Odwrotnie, zablokowanie działania serotoniny daje hiperfagię i otyłość. Wiele substancji i leków, które ułatwiają neurotransmisję sygnałów serotoninowych, zmniejsza pobór pożywienia i redukcję otyłości (fenfluramina, sibutramina, fluoksetyna).

Oś acetylocholinowa

Cholinergiczne neurony bocznej części jąder nakrywki śródmózgowia (tegmentum) i neurony w jądrach mostu wytwarzają acetylocholinę. Mają one swoje połączenia z neuronami bocznego podwzgórza wykazującymi receptory muskarynowe. Uszkodzenie tych neuronów powoduje hipofagię. Pobudzenie receptorów acetylocholinowych, a także muskarynowych powoduje hipergafię. Leki działające na tę oś są w fazie projektów.

Innym działaniem patofizjologii regulacji wielkości masy ciała są osie czynnościowe pomiędzy narządami i hormonami obwodowymi a mózgiem.

W tym zakresie należy wymienić następujące osie czynnościowe – także potencjalnie wpływające na patogenezę otyłości.

Oś “przewód pokarmowy – mózg”

  • Cholecystokinina wydzielana przez błonę śluzową jelita cienkiego – pobudza sytość
  • Peptyd uwalniający gastrynę, wydzielany jest przez błonę śluzową trzonu żołądka i dwunastnicy, powoduje powstanie uczucia sytości
  • Oś “peptyd glukagonopodobny-1 (GLP-1) – mózg”. GLP-1 wydzielają komórki błony śluzowej jelita cienkiego oraz komórki alfa wysp trzustkowych. Prawdopodobnie zmniejsza objętość spontanicznie spożywanych posiłków
  • Oś insulina-mózg; insulinę wydzielają komórki beta trzustki proporcjonalnie do poboru energii oraz stopnia otyłości. Hormon ten przechodzi przez barierę krew-mózg. Receptory dla insuliny są obecne w wielu strukturach mózgowych, w tym także w podwzgórzu. Infuzja insuliny bezpośrednio do mózgu (np. do komór mózgowych) hamuje pobór pożywienia i powoduje utratę masy ciała zarówno u gryzoni, jak i u naczelnych. Uszkodzenie genów receptorów insuliny w mózgu powoduje hiperfagię i otyłość
    Kontrastuje z tymi zjawiskami wywoływanie przez insulinę hiperfagii po podaniu systemowym (do tkanki podskórnej). Wynika to z anabolicznych, obwodowych efektów insuliny oraz z hipoglikemii.
  • Oś “grelina-mózg”. Grelina powstaje zarówno w mózgu, jak i w przewodzie pokarmowym. Jest ona mediatorem uczucia głodu pomiędzy przewodem pokarmowym a mózgiem. Podanie greliny pobudza apetyt u ludzi.

Podsumowanie

Z przedstawionego przeglądu wynika, że kontrola apetytu i zwiększania zapasu tłuszczu w organizmie, a także czynnościowa regulacja sytości i zmniejszania zapasów tłuszczu ma charakter wieloskładnikowy i wielokierunkowy. Zarówno struktury mózgowe, jak i sygnały, które generują odczucie apetytu, głodu lub sytości oraz układy transmitujące te “napędy” do narządów obwodowych są liczne. Ilość tłuszczu w organizmie podlega w ten sposób stałej czynnościowej kontroli. Jej zaburzenie na którymkolwiek odcinku może sprzyjać nadmiernemu poborowi pokarmu i nadmiernemu gromadzeniu tłuszczu. Zastosowanie patofizjologicznej wiedzy w praktykce klinicznej jest jednak ciągle utrudnione ze względu na brak wnikliwych metod diagnostycznych, które by praktycznie umożliwiły ich wykrywanie w indywidualnych przypadkach.

Piśmiennictwo:

  1. Sobal J.: Obesity and nutritional sociology: A model for coping with the stigma of obesity. Clin. Sociol. Rev. 1991, 9: 125-141.
  2. Eckel R./H.(red.): Obesity – Mechanisms and Clinical Management. Philadelphia etc., Lippincot, Williams and Wilkins, 2003.
  3. National Task Force on the Prevention and Treatment of Obesity. Dieting and the development of eating disorders in overweight and obese adults. Arch. Intern. Med. 2000, 160, 2581-2589.
  4. Brown P.J.: Cultural perspectives on the etiology and treatment of obesity. w: Obesity: theory and therapy. Raven Press, New York 1993: 73-77.
  5. Rand C.S., Macgregor M.D., Stunkard A.J.: The night eating syndrome in the general population and among postoperative obesity surgery patients. Int. Eat. Disord. 1997, 22: 65-69.
  6. Bouchard C., Bray G.A. (red.): Regulation of Body Weight. Chichester etc., John Wiley and Sons 1996.
  7. Baranowska B., Białkowska M., Wasilewska-Dziubińska E., Pachocki R.: Otyłość – choroba cywilizacji. Wydawnictwo Bel Corp, Warszawa 1994.
  8. Kalra S.P., Dube M.G., Pu S. i wsp.: Interacting appetite-regulating pathways in the hypothalamic regulation of body weight. Endocr. Rev. 1999, 20: 68-100.
  9. Schwatz M.W., Woods S.C., Porte D. Jr i wsp.: Central nervous system contol of food intake. Nature 2000: 4004.
  10. Vaisse C., Clement K., Durand E. i wsp.: Melanocortin-4 receptor mutations are a frequent and heterogeneous cause of morbid obesity. J. Clin. Inves.t 2000, 106: 253-262.
  11. Qu D., Ludwig D.S., Gammeltoft S. i wsp.: A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Nature 1996, 380: 343-247.
  12. Hinney A., Schmidt A., Nottebom K. i wsp.: Several mutations in the melanocortin-4-receptor gene including a nonsense and a frameshift mutation associated with dominantly inherited obesity in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84: 1483-1486.
  13. Goldstone A.P., Unmehopa U.A., Bloom S.R. i wsp.: Hypothalamic NPY and agouti-related protein are increased in human illness but not in Prader-Willi syndrome and other obese subjects. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87: 92037.
  14. Berman Y., Mzhavia N., Polonskaia A. i wsp.: Impaired prohormone convertases in Cpe(fat)/Cpe(fat) mice. J. Biol. Chem. 2001, 276: 1466-1473.
  15. Ahima R.S., Filer J.S.: Leptin. Ann. Rev. Physio. 2000, 62: 413-437.
  16. Ahima R.S., Saper C.B., Filer J.S. i wsp.: Leptin regulation of neuroendocrine systems. Fron Neurondocrinol. 2000, 21: 263-307.
  17. Stanley B.G., Kyrkouli S.E., Lampert S. i wsp.: Neuropeptide Y chronically injectos into the hypothalmus: a powerful neurochemical inducer of hyperphagia and obesity. Peptides 1986, 7: 1189-1192.
  18. Liddle R.A.: Regulation of cholecystokinin secretion by intraluminal relasing factors. Am. J. Physiol. 1995, 259: G319-G327.
  19. Gutzwiller J.P., Drewe J. Hildebrand P. i wsp.: Effect of intravenous human gastrin-relasing peptide on food intake in humans. Gastroenterol. 1994, 106: 1168-1173.
  20. Gutzwiller J.P., Goke B., Drewe J. i wsp.: Glucagon-like peptide-1: a potent regulator of food intake in humans. Gut 1999, 44: 81-86.
  21. Bruning J.C., Gautan D., Burks D.J. i wsp.: Role of brain insulin receptor in control of weight and reproduction. Science 2000, 289: 2122-2125.
  22. Sipols A.J., Baskin D.G., Schwarts M.W. Effect of intracerebroventricar insulin infusion on diabetic hyperphagia nad hypopathalamic neuropeptide gene expression. Diabetes 1995, 44: 147-151.
  23. Nakazato M., Murakami N., Date Y. i wsp.: A role for ghrelin in the central regulation of feeding. Nature 2001, 409: 194-198.
  24. Wren A.M., Seal L.J., Cohen M.A. i wsp.: Ghrelin enhances appetite and increases food intake in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86: 50992.

Comments are closed.