Wpływ otyłości na powikłania sercowo-naczyniowe w cukrzycy

Wpływ otyłości na powikłania sercowo-naczyniowe w cukrzycy

Wpływ otyłości na powikłania sercowo-naczyniowe w cukrzycy

Summary

Obesity and hyperglycemia synergistically accelerate atherosclerosis and its thrombotic complications. The most important mechanisms of this phenomenon include protein glycation, alternative glucose metabolism, increased diacylglycerol synthesis and oxidative stress. Obesity is an independent risk factor of coronary artery disease and its complications including sudden cardiac death. Insulin resistance, arterial hypertension and obesity are interrelated conditions.

Słowa kluczowe: otyłość, powikłania sercowo-naczyniowe, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze.

Keywords: obesity, cardiovascular diseases, diabetes, hypertension.


Prof. dr hab. n. med. Ida Kinalska, dr n. med. Anna Popławska-Kita, dr hab. n. med. Irina Kowalska, dr hab. n. med. Maciej Kinalski, dr n. med. Anna Zonenberg, dr hab. n. med. Beata Telejko
Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych AM w Białymstoku
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Maria Górska

Otyłość w krajach rozwiniętych stanowi jeden z podstawowych czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca.

Wiąże się to z nowym spojrzeniem na rolę tkanki tłuszczowej w ustroju, nie tylko jako biernego rezerwuaru energii, lecz przede wszystkim niezwykle aktywnego organu para- i endokrynnego, zdolnego do syntetyzowania i uwalniania do krążenia różnych molekuł, które wpływają na wytworzenie niekorzystnego – aterogennego profilu zmian u otyłego pacjenta.

Zmiany naczyniowe w otyłości. Rola hiperglikemii

Otyłość bez hiperglikemii daje niskie ryzyko zmian naczyniowych w porównaniu z cukrzycą typu 2. Natomiast pojawienie się hiperglikemii jest ważnym, jeśli nie najważniejszym, czynnikiem doprowadzającym do wielu powikłań naczyniowych. Zarówno w badaniach klinicznych, jak i doświadczalnych wykazano, że podwyższone stężenie glukozy we krwi powoduje niemal natychmiastową supresję mechanizmów wazodilatacyjnych, szczególnie nasiloną, jeśli hiperglikemia jest dodatkowo skojarzona z otyłością.

Hiperglikemia aktywuje białkową kinazę C, nasila tworzenie wolnych rodników tlenowych, zwiększa pulę proskurczowych prostanoidów i zmniejsza przepływ krwi regulowany przez NO w śródbłonku. Końcowy efekt tych działań to redukcja przepływu krwi, ze zmniejszeniem reaktywności mikrokrążenia zależnego od śródbłonka (1) (rycina 1).

miazdzyca-w-cukrzycy
Rycina 1. Patogeneza zmian miażdżycowych w cukrzycy (15)

 

Funkcja śródbłonka naczyniowego a otyłość i insulinooporność

Pojedyncza warstwa komórek śródbłonka, wyściełająca wewnętrzną powierzchnię naczyń, stanowi metabolicznie aktywną barierę pomiędzy krwią a tkanką, regulującą przepływ krwi, dowóz produktów odżywczych, a także wzrost i różnicowanie komórek mięśni gładkich, adhezję leukocytow oraz syntetyzującą aktywne związki, takie jak NO, prostaglandyny, endotelina-1, angiotensyna II (Ang II), cząsteczki adhezyjne i wolne rodniki tlenowe. Biorąc pod uwagę łączną długość naczyń, śródbłonek jest największym narządem para- i autokrynnym, regulującym interakcje pomiędzy ścianą naczynia a elementami morfotycznymi krwi. Dla zapewnienia płynności krwi krążącej oraz sprawnych mechanizmów regeneracji konieczne jest zachowanie równowagi między procesem krzepnięcia krwi a fibrynolizą. Kluczowy element w aktywacji kaskady krzepnięcia stanowi proces generacji trombiny, natomiast najistotniejszy element regulujący fibrynolizę to inhibitor tkankowego aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-1). Śródbłonek jako źródło tPA (tkankowego aktywatora plazminogenu), siarczanu heparanu i trombomoduliny oraz powierzchnia o ujemnym ładunku elektrostatycznym, ogranicza lokalne procesy zakrzepowe. Mediatory wydzielane przez komórki endotelium: insulinopodobny czynnik wzrostu typu 1 (IGF-1), lokalnie syntetyzowany płytkowy czynnik wzrostu (PGF) i Ang II, odgrywają kluczową rolę w regulacji wzrostu i różnicowania komórek mięśni gładkich naczyń oraz zjawiska remodelingu. Ponadto pobudzone komórki śródbłonka zdolne są do produkcji mediatorów zapalnych, takich jak cząsteczki adhezyjne ICAM (intracellular adhesion molecule) i VCAM (vascular adhesion molecule). Natomiast najważniejsze substancje wydzielane przez śródbłonek o działaniu naczyniorozszerzającym to tlenek azotu i prostacyklina (PGI2) (rycina 2).

zespol-metaboliczny
Rycina 2. Udział składowych zespołu metabolicznego w procesie aterogenezy (16)

 

Mięśnie gładkie łożyska naczyniowego są w głównej mierze odpowiedzialne za obwodową oporność naczyniową. Funkcja naczyń jest regulowana przez liczne sygnały pochodzące z innych komórek. Ogromną rolę w grze naczyniowej spełniają mediatory wydzielane przez środbłonek: NO, prostaglandyny, prostacykliny, endotelina, norepinefryna, mastocyty uwalniające szereg wazoaktywnych substancji np. histaminę, mediatory zapalne, cząsteczki adhezyjne oraz czynniki chemotaktyczne dla monocytów. Obecnie uważa się, że NO jest najistotniejszym czynnikiem regulującym napięcie ściany naczyniowej. Podobną rolę odgrywają prostanoidy w śródbłonku u ludzi zdrowych. Odkryto wiele polimorfizmów dotyczących genu syntazy NO, jednak do najczęściej wymienianych należą: polimorfizm 4ab w czwartym intronie, który może wpływać na produkcję NO i ryzyko choroby niedokrwiennej serca, polimorfizm promotora genu T-786C, hipotetycznie związany ze skurczem tętnicy wieńcowej i zawałem serca oraz polimorfizm G984T.

Endogenny NO jest produkowany z L-argininy, przy udziale syntazy tlenku azotu, którego aktywność jest regulowana przez lokalne stężenie bradykininy. Peptyd ten z kolei działa poprzez receptor β2 zlokalizowany na powierzchni komórek śródbłonka, zwiększający generację NO. Tlenek azotu produkowany w śródbłonku dyfunduje do przestrzeni podśródbłonkowej, a następnie do komórek mięśni gładkich. Łączy się tam z grupą hemową cyklazy guanylowej i stymuluje generację cGMP (cykliczny guanylo-monofosforan), co w efekcie powoduje spadek stężenia wapnia wewnątrzkomórkowego, relaksację miocytów i rozkurcz światła naczynia. Stałe podstawowe wydzielanie NO odgrywa prawdopodobnie istotną rolę w regulacji ciśnienia tętniczego.

Śródbłonek produkuje również substancje o działaniu naczynioskurczowym, takie jak endotelina-1, Ang II oraz niektóre prostaglandyny. Zapewnia więc równowagę pomiędzy aktywnością czynników rozkurczowych i skurczowych oraz utrzymuje prawidłowe napięcie ściany naczynia.

Obecność receptorów dla insuliny oraz dla IGF-1 i IGF-2 na komórkach śródbłonka, świadczy o tym, że biorą one udział w homeostazie naczyniowej. Wykazano, że insulina stymuluje uwalnianie NO i fakt ten zależy od aktywności kinazy tyrozynowej receptora insulinowego oraz aktywacji PI-3 kinazy i kinaz Akt. Szlak ten odpowiada także za regulację zależnego od insuliny wychwytu glukozy. W warunkach fizjologicznych insulina nie jest silnym wazodilatatorem, jednak odgrywa istotną rolę w wydzielaniu NO, biorąc udział w zachowaniu homeostazy i integralności naczynia (rycina 3).

insulinoodpornosc-otylosc
Rycina 3. Powiązania patogenetyczne insulinooporności i nadciśnienia tętniczego (17)

 

Dysfunkcja śródbłonka, towarzysząca otyłości trzewnej i/lub cukrzycy, ujawnia się klinicznie jako upośledzona odpowiedź naczynioruchowa, wynikająca ze zmniejszonej sekrecji czynników wazodilatacyjnych, wzmożonego wydzielania mediatorów naczyniozwężających lub też ze wzrostu wrażliwości na te mediatory. Jest też wynikiem zaburzenia równowagi pomiędzy aktywnością czynników prozakrzepowych i fibrynolitycznych oraz nieprawidłowego przebiegu procesów oksydoredukcyjnych. Utrata ochronnych właściwości śródbłonka promuje adhezję i agregację płytek krwi i leukocytów, rozwój zmian miażdżycowych oraz przewlekłą reakcję zapalną w ścianie naczynia.

Hiperglikemia powoduje zmniejszenie produkcji NO i naczyniorozszerzających prostaglandyn, zwiększa natomiast pulę substancji obkurczających naczynia, przepływ naczyniowy i upośledzający funkcję naczyń.

Ostra hiperglikemia wpływa in vivo na mikro- i makrokrążenie w sposób następujący:

  • zmniejsza syntezę NO, zwiększając jednocześnie jego rozpad
  • zmiany te występują u ludzi po 30-60 min trwania hiperglikemii (około 300 mg/dl)
  • po ustąpieniu hiperglikemii jeszcze przez 3-6 godzin utrzymuje się deficyt NO
  • mięśnie gładkie odpowiadają na egzogenny NO w czasie trwania hiperglikemii i po jej ustąpieniu

Najistotniejszym problemem ostrej hiperglikemii jest fakt, że HbA1C nie odzwierciedla tej hiperglikemii. Dlatego do jej monitorowania wprowadza się obecnie oznaczanie 1,5, anhydro-D-glucidolu (1,5-AG) (2).

Przewlekła hiperglikemia zmniejsza syntezę NO poprzez hamowanie aktywności syntazy NO oraz przez zwiększenie produkcji wolnych rodników, a także poprzez wzrost aktywności szlaku poliolowego.

Przewlekła hiperglikemia powoduje:

  • aktywację białkowej kinazy C i fosfolipazy A2, nasilając produkcję metabolitów kwasu arachidonowego
  • zwiększenie ekspresji czynników wzrostowych, co wywołuje nasilenie działania wazokonstrykcyjnego
  • wzrost stężenia końcowych produktów glikacji (AGE), które reagują z odpowiednimi receptorami (RAGE), nasilając stres oksydacyjny
  • glikację i oksydację LDL
  • wzrost ekspresji jądrowego czynnika transkrypcyjnego NFκβ
  • wzrost stężenia molekuł adhezyjnych i zmniejszenie biodostępności NO
  • wzrost stężenia IL-6, TNF-α i innych cytokin
  • destabilizację blaszki miażdżycowej
  • aktywację PKC i wzrost produkcji DAG (diacyloglicerolu), co prowadzi do zmniejszenia puli NADPH i zmniejszenia generacji NO
  • nasilenie trombofilii cukrzycowej (wzrost aktywności PAI-1 i agregacji płytek krwi)

Reasumując, najistotniejszymi zmianami, jakie zachodzą w trakcie przewlekłej hiperglikemii towarzyszącej otyłości trzewnej jest nieenzymatyczna glikacja białek, nasilenie przemian glukozy w cyklu poliolowym, zwiększenie powstawania diacyloglicerolu, aktywacja białkowej kinazy C i nasilenie stresu oksydacyjnego.

Proces nieenzymatycznej glikacji dotyczy białek błony podstawnej, głównie kolagenu, białek krwi, DNA, fosfolipidów zawierających grupy aminowe. Nieenzymatyczna glikacja polega na kowalencyjnym wiązaniu glukozy do wolnych grup aminowych. Wczesne etapy glikacji są odwracalne. Ostateczny produkt tego procesu, powiązane krzyżowo polimery białkowe AGE (Advanced Glication End Products), są nierozpuszczalne i przyczyniają się do tworzenia wolnych rodników. AGE, poprzez połączenie ze swoistymi receptorami dla końcowych produktów glikacji (RAGE) na komórkach śródbłonka, nasila stres oksydacyjny. Prowadzi to do aktywacji transkrypcji czynnika jądrowego κβ (NF-κβ), który jest odpowiedzialny za ekspresję cytokin, endoteliny-1 oraz cząsteczek wywołujących adhezję leukocytów. Połączenie z receptorem na makrofagach powoduje uwolnienie cytokin (TNF-α, IL-1) i czynników wzrostowych (IGF-1, TGFb), co nasila proliferację komórek, powstawanie zakrzepów i skurcz naczyń. Glikacja może dotyczyć materiału genetycznego i doprowadzić do zmiany ekspresji genów. AGE są niepodatne na procesy degradacji. Kliniczną metodą określenia nasilenia procesów glikacji jest pomiar glikowanej hemoglobiny (HbA1c), której wartość, wg zaleceń Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, nie powinna przekraczać 6,1%.

Uważa się, że plejotropowy jądrowy czynnik transkrypcyjny NFκβ odgrywa istotną rolę w rozwoju miażdżycy i uszkodzenia tkanek w zespole niedokrwienia, reperfuzji oraz patogenezie cukrzycy i insulinooporności. Końcowe produkty glikacji związane z RAGE, oksydowane LDL, angiotensyna II i insulina addycyjnie aktywują jądrowy czynnik transkrypcyjny, powodując nasilenie stresu oksydacyjnego, promując procesy zapalne, zwiększając ekspresję TNF-α oraz VCAM-1. Z drugiej strony wykazano, że aktywność NFκβ jest konieczna dla obrony komórkowej, hamowania apoptozy i prawidłowego przebiegu procesów regeneracyjnych w hepatocytach, komórkach mięśni gładkich naczyń oraz układu nerwowego.

Hiperglikemia prowadzi również do nasilenia przemiany glukozy w cyklu poliolowym. Proces ten polega na przemianie glukozy do alkoholi poliolowych pod wpływem NADPH-zależnej reduktazy aldozy. W procesie tym powstają poliole (sorbitol), słabo penetrujące przez błony komórkowe. Dochodzi do akumulacji sorbitolu, obrzęku i uszkodzenia tkanek. Dzieje się tak głównie w siatkówce oka, nerwach obwodowych, kłębuszkach nerkowych i wszędzie tam, gdzie istnieje insulinozależny transport glukozy. W warunkach fizjologicznych wydajność tego cyklu jest niewielka, natomiast w wypadku przewlekłej hiperglikemii, nawet niewielkiej (otyłość trzewna), dochodzi do nasilenia przemian glukozy w tym cyklu, zmienia się stosunek NADH/NADPH oraz obniża się poziom zredukowanego glutationu, zabezpieczających komórkę przed działaniem stresu oksydacyjnego. Akumulacja sorbitolu powoduje zmniejszenie puli mioinozytolu wewnątrzkomórkowego, który bierze udział w przekazywaniu sygnału w komórce i reguluje aktywność Na+/K+-ATP-azy.

Rola diacyloglicerolu i białkowej kinazy C

Źródłem DAG w komórce w warunkach fizjologicznych są głównie fosfatydyloinozytole błonowe. Inaczej jest w cukrzycy, gdyż powstawaniu DAG nie towarzyszy wzrost stężenia drugiego przekaźnika, jakim jest trifosforan inozytolu (IP3). Stąd wniosek, że podczas hiperglikemii DAG może powstawać z pośrednich produktów glikolizy. DAG aktywuje szereg kinaz białkowych, w tym białkową kinazę C. W cukrzycy jest jednak aktywowana głównie izoforma PKC β, wykazująca największą wrażliwość na DAG. Stymuluje ona fosfolipazę A, co z kolei aktywuje kaskadę kwasu arachidonowego i zmniejsza aktywność pompy sodowo-potasowej. W konsekwencji aktywacja cyklu DAG-PKC β prowadzi do nasilenia procesów krzepnięcia, proliferacji i upośledzonego przepływu krwi.

W wyniku wymienionych zdarzeń dochodzi do powstawania wolnych rodników i stresu oksydacyjnego. Zaburzenia te są głównie wynikiem procesów autooksydacji glukozy, nieenzymatycznej glikacji białek, przemiany glukozy w cyklu poliolowym oraz aktywacji szlaku DAG-PKC, z następowym pobudzeniem fosfolipazy A2 i kaskady kwasu arachidonowego (3).

Otyłość a choroba niedokrwienna serca

Otyłość w krajach rozwiniętych stanowi jeden z podstawowych czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca, lecz dopiero ostatnio zwrócono uwagę na ten fakt i obecnie traktuje się otyłość na równi z innymi klasycznymi czynnikami ryzyka (4). Wiąże się to ze wspominanym już wielokrotnie nowym spojrzeniem na rolę tkanki tłuszczowej w ustroju, nie tylko jako biernego rezerwuaru energii, lecz przede wszystkim niezwykle aktywnego organu para- i endokrynnego, zdolnego do syntetyzowania i uwalniania do krążenia różnych molekuł, które wpływają na wytworzenie niekorzystnego – aterogennego profilu zmian u otyłego pacjenta.

Miażdżyca rozpoczyna się już w dzieciństwie, gdyż już wtedy można wykazać obecność depozytów cholesterolu w makrofagach i komórkach mięśni gładkich naczyń, a także w dużych tętnicach. U otyłych (BMI >30 kg/m2) młodych ludzi w wieku 15-34 lat, którzy zginęli w wypadkach komunikacyjnych, podczas autopsji wykryto zaawansowaną miażdżycę w postaci blaszek (z obecnością zwapnień i owrzodzeń) w tętnicach wieńcowych i w aorcie brzusznej (5). Występowanie miażdżycy stwierdzono aż u 60% otyłych osób w wieku 15-19 lat oraz 80% otyłych mężczyzn i 70% otyłych kobiet w wieku 30-34 lata. Badania PDAY (Pathobiological Determinations of Atherosclerosis in Youth) dowodzą, że miażdżyca u osób otyłych: młodych dorosłych i młodzieży rozwija się bezobjawowo przynajmniej na 10 lat przed manifestacją kliniczną choroby.

Chociaż rozwój miażdżycy często zależy od czynników związanych z otyłością, takich jak nadciśnienie tętnicze, zaburzenie tolerancji glukozy, czy dyslipidemia, to w trakcie wieloletnich obserwacji (Framingham Heart Study i Manitoba Study) udokumentowano niezbicie, że otyłość stanowi niezależny czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca (6). Ten związek otyłości z chorobą wieńcową jest najbardziej wyrażony u młodych kobiet (<50 roku życia), co potwierdza, że otyłość przyspiesza proces miażdżycowy. Należy jednak pamiętać, że otyłość jest czynnikiem ulegającym modyfikacji i winna być skutecznie zwalczana za pomocą wszystkich dostępnych metod.

Nie wolno także zapominać, że o ile otyłość obwodowa stanowi ciągle przedmiot dyskusji, o tyle otyłość brzuszna jest z pewnością predykatorem choroby niedokrwiennej serca. Liczne badania potwierdzają, że tłuszcz trzewny mierzony wskaźnikiem WHR jest niezależnym czynnikiem ryzyka choroby niedokrwiennej serca u mężczyzn i prawdopodobnie także u kobiet. Chociaż pomiar WHR i obwodu talii nie są doskonałą miarą ilości tkanki tłuszczowej w organizmie, to są one niewątpliwie proste w wykonaniu i klinicznie użyteczne. Dają nawet bardziej precyzyjną odpowiedź niż BMI, który w otyłości brzusznej może nie odbiegać od normy (5,6).

Choroba niedokrwienna serca (ChNS) jest najpoważniejszym „cichym zabójcą” milionów ludzi na świecie. Odpowiada za około 75-80% zgonów w populacji pacjentów z otyłością i cukrzycą. Zaś ze wszystkich niekorzystnych czynników metabolicznych, występujących w tej grupie chorych, największe znaczenie patogenetyczne w rozwoju ChNS wydaje się mieć insulinooporność. Dzięki badaniom epidemiologicznym i eksperymentalnym w ciągu ostatnich 30 lat zostało to rzetelnie udokumentowane. Cytowane szeroko badanie Paris Prospective Study (obserwacja 11-letnia) wykazało istotną korelację między stężeniem insuliny w surowicy krwi a śmiertelnością z powodu ChNS. Również Helsinki Policemen Study, prowadzone przez 22 lata, udokumentowało znamienny związek między hiperinsulinemią a ryzykiem ChNS i jej następstw. Wykazano także, że posługiwanie się stężeniem insuliny w surowicy krwi na czczo, stosowane powszechnie w dużych badaniach populacyjnych, stanowi dostatecznie czuły marker insulinooporności.

Mechanizm patogenetyczny, łączący hiperinsulinizm, insulinooporność i ChNS, wydaje się być złożony i obejmuje wiele czynników dotyczących zmian w reaktywności naczyń, zaburzeń metabolizmu glukozy i lipidów oraz braku równowagi między układem krzepnięcia i fibrynolizy. Kluczowe znaczenie wydaje się jednak odgrywać dysfunkcja środbłonka i toczący się w ścianie naczynia subkliniczny stan zapalny. Do istotnych zaburzeń metabolicznych indukowanych przez insulinooporność należą także: dyslipidemia, z obniżeniem stężenia HDL-cholesterolu i pojawieniem się tzw. małych gęstych LDL-i oraz zwiększonym uwalnianiem WKT, otyłość brzuszna i zwiększona aktywność hormonalna i metaboliczna tkanki tłuszczowej trzewnej, upośledzona fibrynoliza, wynikająca ze wzrostu stężenia PAI-1, a także nadmierna aktywacja układu współczulnego oraz wzmożona gotowość prozakrzepowa i skurczowa, wynikająca z utraty fizjologicznego antyagregacyjnego i wazodilatacyjnego działania insuliny (rycina 4).

czynniki
Rycina 4. Wpływ czynników genetycznych i środowiskowych na rozwój otyłości

 

Otyłość brzuszna a ryzyko nagłego zgonu u młodych mężczyzn bez klinicznych objawów choroby niedokrwiennej serca

W czasie 23-letniej obserwacji ponad 7000 młodych mężczyzn w wieku 43-52 lata, biorących udział w badaniu Paris Prospective Study I, z objawami otyłości brzusznej mierzonymi za pomocą wskaźników BMI i WHR oraz obwodu talii, natomiast bez objawów sugerujących ChNS, wykazano 118 nagłych zgonów i 192 ciężkie zawały mięśnia sercowego. Po dokładnej analizie rodzaju otyłości okazało się, że 95% nagłych zgonów wystąpiło u mężczyzn z otyłością brzuszną, nawet przy prawidłowym wskażniku BMI (8). Zatem zwiększona ilość tłuszczu trzewnego i wynikające stad konsekwencje mogą być mechanizmem spustowym nagłego zgonu u młodych mężczyzn. Tkanka tłuszczowa wisceralna jest źródłem dużej ilości krążących wolnych kwasów tłuszczowych o udowodnionych właściwościach proarytmicznych, co zostało wykazane zarówno w warunkach eksperymentalnych, jak i w obserwacjach klinicznych u ludzi. Najnowsze badania sugerują także, że przewlekłe nadmierne uwalnianie WKT może ułatwiać rozwój cukrzycy typu 2 poprzez promowanie rozwoju insulinooporności i upośledzenie sekrecji insuliny w mechanizmie lipotoksycznosci komórek beta (tabela 1).

Tabela 1. Właściwości biochemiczne tkanki tłuszczowej trzewnej (4 grupy substancji wydzielanych przez tę tkankę) różniące tkankę tłuszczową trzewną od tkanki tłuszczowej podskórnej
Odpowiedź lipolityczna na katecholaminy receptorów β1 i β2-adrenergicznych
Insulinooporność ↓ powinowactwa receptorów insulinowych
↑ delecji egzonu 11 receptora insulinowego
↓ IRS-1
Wrażliwość na glikokortykosteroidy ↑ receptorów dla glikokortykosteroidów
↑ aktywności dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidowej-1 (11β-HSD-1)
↑ lipolizy
Produkcja adipokin ↑ PAI-1
↑ IL-6
↑ adiponektyny

 

Jest to, z klinicznego punktu widzenia, bardzo ważny mechanizm, gdyż ostatnio cukrzyca typu 2 została uznana za czynnik ryzyka nagłych zgonów u mężczyzn bez objawów ChNS. Uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych odbywa się za pośrednictwem stymulacji układu adrenergicznego, co też może być przyczyną zaburzeń rytmu i zwiększonego ryzyka nagłego zgonu.

Reasumując, na podstawie szeroko zakrojonych badań prospektywnych wykazano, że tłuszcz trzewny mierzony wskaźnikiem WHR i/lub obwodem talii jest lepszym markerem nagłego zgonu niż tłuszcz obwodowy mierzony wskaźnikiem BMI.

Patofizjologia nadciśnienia tętniczego związanego z otyłością

Od czasu opublikowania klasycznych badań amerykańskich z Framingham powszechnie przyjmuje się związek patogenetyczny nadciśnienia tętniczego z otyłością. Badania epidemiologiczne wskazują, że u osób otyłych w młodym wieku nadciśnienie występuje 3 razy częściej niż w odpowiedniej grupie wiekowej u osób szczupłych. Ale już w wieku 20-45 lat względne ryzyko rozwoju nadciśnienia tętniczego przy współistniejącej otyłości jest sześciokrotnie wyższe niż u osób w tym samym wieku, lecz bez nadwagi. Wykazano również, że u ludzi młodych ciśnienie tętnicze jest silnie skorelowane z różnymi elementami zespołu metabolicznego.

Zgodnie z wynikami większości badań epidemiologicznych, częstość występowania nadciśnienia tętniczego związanego z otyłością jest w różnych krajach bardzo podobna. W Polsce ciągle brakuje dokładnych danych epidemiologicznych, ale te, które zastały opublikowane, podają częstość występowania otyłości i nadciśnienia odpowiadającą doskonale udokumentowanej częstości występowania tych chorób w Stanach Zjednoczonych.

Zwiększony opór naczyń obwodowych i zwiększone obciążenie następcze stanowią typowe cechy nadciśnienia samoistnego. Wykazano, że stan otyłości również odpowiada warunkom takiego obciążenia, nawet jeśli nie towarzyszy mu nadciśnienie. U osób otyłych zwiększa się pojemność minutowa serca i zapotrzebowanie na tlen, co świadczy, że całkowity opór naczyniowy jest u tych pacjentów zmieniony. Natomiast u osób otyłych z nadciśnieniem nakłada się na siebie hemodynamiczna charakterystyka nadciśnienia i otyłości, z jednoczesnym wzrostem obciążenia wstępnego, związanego z otyłością, a także obciążenia następczego, spowodowanego wzrostem układowego oporu naczyniowego. W konsekwencji pacjent otyły z nadciśnieniem będzie reagował koncentrycznym przerostem lewej komory serca. Duża pojemność minutowa serca prowadzi do zwiększenia pojemności wyrzutowej. Wzrost ciśnienia napełniania lewej komory zapoczątkowuje odśrodkowy przerost lewej komory. Te zmiany połączone ze zwiększonym oporem obwodowym stanowią główne cechy hemodynamiczne nadciśnienia tętniczego związanego z otyłością. Chorzy otyli mają również zwiększone ryzyko wystąpienia zastoinowej niewydolności krążenia.

Badania ostatnich lat udowodniły, że ryzyko powstania nadciśnienia tętniczego jest związane z charakterem wisceralnym otyłości, a nie ze stopniem otyłości jako nadmiaru tłuszczu obwodowego. Nigdy natomiast dokładnie nie wyjaśniono roli nadmiernego spożywania soli w patogenezie nadciśnienia tętniczego u osób otyłych. Nie można wiec wiązać jednoznacznie nadciśnienia tętniczego ze zmianami transportu komórkowego jonów sodowych. Nie wykazano też korelacji pomiędzy obniżeniem ciśnienia tętniczego a zmianami równowagi sodowej u pacjentów otyłych, u których stosuje się dietę ubogoenergetyczną.

W ostatnich latach zgromadzono natomiast wiele dowodów na to, że insulinooporność oraz następowa hiperinsulinemia odgrywają kluczową rolę w patogenezie nadciśnienia tętniczego u pacjentów otyłych i chorych na cukrzycę typu 2 (9). Obniżenie wrażliwości na insulinę może poprzedzać wystąpienie nadciśnienia tętniczego i chorób układu krążenia, niezależnie od innych czynników ryzyka. U chorych na nadciśnienie stwierdza się istotnie wyższe stężenia insuliny we krwi w porównaniu do osób z prawidłowym ciśnieniem tętniczym. Zarówno u pacjentów z nadciśnieniem, jak i u chorych z prawidłowym ciśnieniem wykazano dodatnią korelację pomiędzy ciśnieniem rozkurczowym a insulinemią.

W niektórych badaniach epidemiologicznych nie udało się jednak udowodnić związku między insulinemią a nadciśnieniem tętniczym. Kwestionuje się też rolę otyłości jako czynnika bezpośrednio wywołującego insulinooporność i nadciśnienie tętnicze, wskazując na równoległy i niezależny rozwój tych patologii. Jednak większość badań dowodzi istotnego wpływu hiperinsulinemii i insulinooporności w warunkach otyłości, szczególnie o typie wisceralnym na rozwój nadciśnienia tętniczego.

Tak więc insulinoporność i otyłość wydają się mieć ogromne znaczenie w patogenezie nadciśnienia tętniczego, lecz do ujawnienia klinicznego choroby niezbędny jest prawdopodobnie udział innych mechanizmów: predyspozycji genetycznej, odpowiedniego (brzusznego) rozkładu tkanki tłuszczowej. Istotne znaczenie ma też proces starzenia się organizmu oraz potencjalny wpływ chorób współistniejących.

Ważną rolę, modyfikującą zależność pomiędzy ciśnieniem tętniczym i wrażliwością na insulinę, wydają się odgrywać czynniki genetyczne. Badania osób z rodzinnie występującym nadciśnieniem tętniczym ujawniły na chromosomie 7q locus genu kontrolującego jednocześnie stężenie insuliny na czczo oraz skurczowe ciśnienie tętnicze krwi. Interesujące, że gen leptyny również znajduje się w tym samym chromosomie. W badaniach krewnych osób z cukrzycą typu 2 stwierdzono na chromosomie 8, w bezpośrednim sąsiedztwie genu lipazy lipoproteinowej, gen mający wpływ na ciśnienie skurczowe krwi.

Wrażliwość tkanek na insulinę pogarsza się wraz ze zwiększeniem masy ciała i ulega poprawie po jej redukcji. Nawet niewielki przybór masy ciała zwiększa ryzyko nadciśnienia tętniczego. Szczególnie dotyczy to osób z otyłością androidalną (brzuszną). W przeprowadzonym u około 80 tysięcy kobiet badaniu Nurses’ Health Study wykazano, że jeśli kobiety przytyły około 5 kg w czasie 18 lat, to ryzyko nadciśnienia tętniczego w średnim wieku było u nich o 60% wyższe w porównaniu z kobietami, których masa ciała nie zmieniła się istotnie. Zwiększenie masy ciała o 10 kg wiązało się z ponaddwukrotnym wzrostem ryzyka nadciśnienia. W badaniach Framingham u 70% mężczyzn i 61% kobiet wartości ciśnienia tętniczego korelowały ze stopniem nadwagi: z każdym kilogramemg masy ciała ciśnienie tętnicze krwi zwiększało się o 1 mmHg (10).

Wzrost ciśnienia skurczowego o 10 mmHg u chorych na cukrzycę prowadzi do 15% wzrostu zgonów związanych z różnymi powikłaniami naczyniowymi. Stwierdzono między innymi 11% wzrost zawałów mięśnia sercowego, 19% wzrost udarów mózgowych i 12% wzrost niewydolności serca. Obecność nadciśnienia tętniczego u pacjentów z cukrzycą typu 2 zwiększa również 5-6-krotnie występowanie krańcowej niewydolności nerek.

Według hipotezy Landsberga nadmierna podaż kalorii i zmniejszenie produkcji ciepła prowadzą do zwiększenia masy ciała poprzez wzmożoną aktywność układu współczulnego. Zgodnie z tym oporność na insulinę u osób otyłych zabezpiecza przed dalszym zwiększaniem masy ciała. Jednak ceną, jaką organizm za to płaci, jest hiperinsulinemia i wzmożona aktywność układu współczulnego, co w konsekwencji prowadzi do rozwoju nadciśnienia tętniczego, szczególnie u osób predysponowanych genetycznie. Tak więc nadciśnienie tętnicze jest konsekwencją mechanizmu zmierzającego do utrzymania równowagi energetycznej oraz stabilizacji masy ciała (10).

Nadciśnienie tętnicze często współistnieje z cukrzycą. Jeśli cukrzyca współwystępuje z ChNS, to nadciśnienie pojawia się w 75-80% przypadków. Odwrotnie, pacjenci z nadciśnieniem tętniczym chorują dwukrotnie częściej na cukrzycę w porównaniu do osób bez nadciśnienia. Nadciśnienie tętnicze zwiększa skłonność do występowania choroby niedokrwiennej serca, udarów mózgu, retinopatii i nefropatii. W cukrzycy typu 2 nadciśnienie jest stałym elementem zespołu kardio-metabolicznego (mikroalbuminuria, otyłość centralna, insulinooporność, dyslipidemia, nadkrzepliwość krwi, stan zapalny, przerost lewej komory serca). Natomiast w cukrzycy typu 1 nadciśnienie tętnicze jest zwykle następstwem nefropatii. Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi pogarsza już rozwiniętą nefropatię cukrzycową.

Patogeneza nadciśnienia tętniczego w cukrzycy typu 2 jest bardziej złożona w porównaniu do typu 1. W ciągu ostatnich 20 lat zwrócono szczególną uwagę na zależność pomiędzy nadciśnieniem tętniczym, otyłością wisceralną, insulinoopornością i hiperglikemią. Uważa się, że u podstawy współistnienia tych chorób istnieje wspólna predyspozycja genetyczna.

Elementem łączącym hiperinsulinemię i nadciśnienie tętnicze jest przypuszczalnie współczulny układ nerwowy. Inne, mające znaczenie patogenetyczne konsekwencje hiperinsulinemii, to zwiększona retencja sodu, zwiększenie objętości krwi krążącej, zmieniona aktywność układu kalikreiny oraz zaburzona błonowa wymiana jonowa, a wreszcie zmniejszenie aktywności przedsionkowego peptydu natriuretycznego (ANP) (11).

Insulina a nadciśnienie tętnicze

Selektywna oporność na insulinę i insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1), występująca na poziomie środbłonka w komórkach mięśni gładkich naczyń (VSMC) i w komórkach mięśni szkieletowych, jest przynajmniej częściowo spowodowana przez antagonistyczne działanie angiotensyny II (Ang II). Ang II, poprzez swój receptor AT1 (AT1R), hamuje działanie insuliny w tkance naczyniowej i mięśniowej, poprzez interferencję z sygnałem insulinowym na szlaku PI-3 kinazy i kinaz białkowych βAkt. Ten ciąg zdarzeń prowadzi do zmniejszenia produkcji NO w komórkach śródbłonka i zmniejszenia mięśniowego transportu glukozy.

Tak więc zarówno insulina, jak i IGF-1 wpływają na napięcie ściany naczynia poprzez swoje metaboliczne działanie na poziomie śródbłonka. Oba peptydy stymulują produkcję NO poprzez szlak metaboliczny kinaz PI 3-K/Akt, zaś Ang II hamuje ten naczyniorelaksujący efekt. Ponadto Ang II antagonizuje insulinozależny transport glukozy do komórki poprzez mechanizm związany z przenośnikiem GLUT 4.

W stanie insulinooporności insulina paradoksalnie bierze udział w rozwoju nadciśnienia tętniczego poprzez zwiększenie aktywności sympatycznego układu nerwowego (SNS), co z kolei stymuluje nerkową reabsorpcję sodu, z następowym zwiększeniem objętości krwi krążącej i zwiększeniem rzutu serca, co jest warunkiem rozwoju nadciśnienia. Ponadto w stanie insulinooporności insulina bierze udział w stabilizacji receptorów dla Ang II (AT1R) poprzez wpływ na mRNA i wydłużenie jego czasu półtrwania.

Badania kliniczne udowodniły, że modyfikacja oporności na insulinę pomaga w kontroli nadciśnienia tętniczego. Czynniki zmniejszające insulinooporność to: ćwiczenia aerobowe, glitazony oraz metformina. Wykazano, że poprawiając wrażliwość na insulinę, jednocześnie wpływają one na normalizację ciśnienia tętniczego krwi, a także normalizują tolerancję glukozy.

Inne mechanizmy patogenetyczne nadciśnienia tętniczego w insulinooporności

Do innych szlaków metabolicznych, biorących udział w rozwoju nadciśnienia tętniczego i choroby niedokrwiennej serca w stanie insulinooporności u osób otyłych, należy zaliczyć aktywację układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS); hiperleptynemię, zmienioną czynność nerek i struktur naczyniowych, wzmożoną aktywność SNS oraz zmniejszoną aktywność ANP.

Otyłość odgrywa istotną rolę w rozwoju nadciśnienia tętniczego szczególnie u osób młodych. Zależy to od aktywności SNS, ANP oraz nieprawidłowego metabolizmu kationów na poziomie VSMC i zmniejszonej zdolności nerek do wydalania sodu.

Innym kluczowym czynnikiem łączącym nadciśnienie i otyłość jest leptyna. Jest to peptyd wydzielany przez adipocyty, który bierze udział w regulacji równowagi energetycznej ustroju. Wykazano, że wysoki wskaźnik BMI jest związany z podwyższeniem stężenia leptyny, która z kolei pobudza aktywność SNS poprzez zmiany aktywności neurochemicznych mediatorów, takich jak neuropeptyd Y (NPY) i receptor melanokortyny-4 (MC4-R), biorących udział w podwyższaniu ciśnienia tętniczego krwi (13).

Zmniejszona aktywność ANP także bierze udział we wzroście ciśnienia tętniczego towarzyszącego otyłości i cukrzycy typu 2. W warunkach prawidłowych ANP spełnia rolę ochronną przed nadciśnieniem ze względu na swe działanie natriuretyczne i wazodilatacyjne, jak również poprzez hamujący wpływ na SNS i RAAS. Wraz ze wzrostem BMI aktywność ANP, biorąca udział w utrzymaniu prawidłowego ciśnienia tętniczego, zostaje zahamowana (13,14).

Obraz nadciśnienia tętniczego w cukrzycy typu 2 i otyłości

Nadciśnienie tętnicze u osób z cukrzycą ma swoje charakterystyczne cechy, które różnią go od nadciśnienia występującego u pacjentów z prawidłową masą ciała i bez zaburzeń metabolizmu węglowodanowego.

Do cech tych należą między innymi:

  • wzrost skłonności do białkomoczu
  • niedociśnienie ortostatyczne
  • zwiększona wrażliwość na sól
  • wzrost objętości krwi krążącej
  • utrata nocnych spadków ciśnienia
  • izolowane nadciśnienie skurczowe

Większość z tych cech stanowi niezależne czynniki ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Jest to niezwykle ważne ze względu na właściwe leczenie hipotensyjne, np. małe dawki diuretyków dla zmniejszenia objętości krwi krążącej oraz inhibitory ACE (enzymu konwertującego angiotensynę) i blokery ARBs (receptora angiotensyny) dla pacjentów z białkomoczem.

Według standardów Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego ciśnienie tętnicze u chorych na cukrzycę typu 2, szczególnie w przypadku współistnienia otyłości trzewnej, winno być niższe niż 130/80 mmHg.

Adres do korespondencji:
prof. dr hab. n. med. Ida Kinalska
Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych AM w Białymstoku
ul. M. Curie-Skłodowskiej 24a, 15-276 Białystok
tel. 085 74 68 607

Piśmiennictwo:

  1. Bohlen H.G.: Mechanisms for early microvascular injury in obesity and type 2 Diabetes. Curr. Hyper. Reports 2004, 6: 60-65.
  2. Dworacka M.: Ostra hiperglikemia- przyczyny, następstwa oraz nowe możliwości jej monitorowania u osob z 2 typem cukrzycy. Diabet. Pol. 2006, 13, suppl.1.
  3. Mitsubara M., Hayashi N., Jing T. i wsp.: Regulation of endothelial nitric oxide synthase by protein kinase C. J. Biochem. 2003, 133: 773-781.
  4. Poirier P., Eckel R.H.: Obesity and cardiovascular disease. Curr. Arterioscler. Rep. 2002, 4: 448-453.
  5. Zieske A.W., Malcom G.T., Strong J.P.: Natural history and risk factors of arteriosclerosis in children and youth: the PEDAY study. Pediatr. Pathol. Mol. Med. 2002, 21: 213-237.
  6. Hubert H.B., Finleib M., McNamara P.M. i wsp.: Obesity as an independent risk factor foe cardiovascular disease: a 26 year follow up of participants in the Framingham Heart Study. Circulation 1983, 67: 968-977.
  7. Carr M.C., Brunzell J.D.: Abdominal obesity and dyslipidemia in the metabolic syndrome: importance of type 2 diabetes and familial combined hyperlipidemia in coronary artery disease risk. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 89: 2601-2607.
  8. Raxrode K.M., Carey V.J., Hanekens C.H. i wsp.: Abdominal obesity and coronary Heart Disease in Women. JAMA 1998, 280: 1843-1848.
  9. Empana J.P., Ducimetiere P., Charles M.A. i wsp.: Saggital abdominal diameter and risk of sudden death in asymptomatic middle -aged men. The Paris Prospective Study I. Circulation 2004, 110: 2781-2785.
  10. Reaven G.M.: Insulin resistance /compensatory hyperinsulinemia, essential hypertension , and cardiovascular disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 88: 299-2403.
  11. He Q., Ding Z.Y., Fong D.Y. i wsp.: Blood pressure is associated with body mass index in both normal and obese children. Hypertension 2000, 36: 165-170.
  12. Landsberg L.: Insulin mediated sympathetic stimulation: role in the pathogenesis of obesity related hypertension. J. Hypertens. 2001, 103: 513-519.
  13. El-Atat F., Mc Farlaine S.I., Sowers J.R.: Diabetes hypertension, and cardiovascular derangements: pathophysiology and Management. Curr. Hyper. Report 2004, 6: 215-223.
  14. El-Atat F., Aneja A, Mc Farlane S.I. i wsp.: Obesity, and hypertension. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2003, 32: 823-854.
  15. Beckman J.A., Creager M.A., Libby P.: Diabetes and atheriosclerosis. Epidemiology, pathophysiology and management. JAMA 2002, 287: 2570-2581.
  16. Popławska A., Szelachowska M., Zonenberg A., Kinalska I.: Patofizjologia i następstwa kliniczne insulinooporności. (red.) Kinalska I. Wydawnictwo WIG-Press, Warszawa 2005: 173.
  17. Myśliwiec J., Krętowski A.: Patofizjologia i następstwa kliniczne insulinooporności. (red.) Kinalska I. Wydawnictwo WIG-Press, Warszawa 2005: 191.

Comments are closed.