Zespół metaboliczny: zintegrowane ujęcie wielu aspektów klinicznych insulinooporności i ryzyka chorób sercowo-naczyniowych

Zespół metaboliczny: zintegrowane ujęcie wielu aspektów klinicznych insulinooporności i ryzyka chorób sercowo-naczyniowych

Zespół metaboliczny: zintegrowane ujęcie wielu aspektów klinicznych insulinooporności i ryzyka chorób sercowo-naczyniowych

Summary

This article presents an integrated approach to various clinical aspects of insulin resistance which plays a pivotal role in the metabolic syndrome.

Słowa kluczowe: zespół metaboliczny, insulinooporność, zintegrowane podejście.

Keywords: metabolic syndrome, insulin resistance, integrated approach.


Prof. zw. dr hab. med. Jan Tatoń, prof. dr hab. med. Anna Czech, dr med. Małgorzata Bernas, dr med. Zofia Szczeklik-Kumala
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii AM w Warszawie

Około 50 lat temu w Warszawie Jakub Węgierko (1) wprowadził pojęcie cukrzycy skojarzonej z innymi zaburzeniami: otyłością, nadciśnieniem tętniczym i chorobą niedokrwienną serca, co odpowiada obecnej definicji zespołu metabolicznego. Wyodrębnienie zespołu metabolicznego zaproponował w 1988 r. G. M. Reaven (2,3) wskazując, że tworzy go jednoczesne występowanie 4 czynników sercowo-naczyniowego ryzyka, a mianowicie otyłości brzusznej, hiperglikemii, nadciśnienia tętniczego i dyslipidemii pod postacią hipertriglicerydemii oraz obniżenia HDL-cholesterolu i podwyższenia cholesterolu nie-HDL. W późniejszym okresie do zespołu dodawano wiele innych zaburzeń i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, jak np. mikroalbuminuria, zwiększenie tendencji prozakrzepowych, zmniejszenie aktywności fibrynolitycznej, nasilenie mechanizmów oksydacyjnych w komórkach i krwi, zwiększenie aktywności cząsteczek i markerów zapalnych i inne.

Za patogenetyczne podłoże tych zaburzeń uznano insulinooporność i hiperinsulinemię, które są zależne zarówno od czynników genetycznych (przede wszystkim geny śródkomórkowych układów działania insuliny) konstytucjonalno-rozwojowych (niedożywienie w okresie życia płodowego), jak i środowiskowych (głównie przekarmianie tłuszczami i bezczynność ruchowa). Są one przyczyną nadmiernego gromadzenia tłuszczu w obrębie jamy brzusznej, czyli otyłości brzusznej – głównego mechanizmu powstawania zaburzeń metabolicznych (4,5,6,7,8,9).

Dwie formalne definicje zespołu metabolicznego

Z analiz powyżej przedstawionych powstał pogląd określający zespół metaboliczny jako głównego prekursora chorób układu sercowo-naczyniowego. Został on już w 1998 roku formalnie zdefiniowany przez zespół WHO oraz później przez National Cholesterol Education Program, Adult Treatment Panel III.

Algorytmy diagnostyczne rozpoznawania zespołu metabolicznego według definicji NCEP ATP III lub WHO podają tabele 1 i 2 (10,11,12,13).

 

Tabela 1. Dwie definicje zespołu metabolicznego: wg Narodowego Programu Edukacji Cholesterolowej/Panel Leczenia Dorosłych III (NCEP/ATP-III) oraz Światowej Organizacji Zdrowia (WHO)
Definicja NCEP/ATP III – 2001 Definicja WHO – 1998
Składnik zespołu Nasilenie Składnik zespołu Nasilenie
3 lub więcej z poniższych czynników ryzyka Insulinooporność: cukrzyca t. 2, podwyższenie glikemii na czczo ≥110 mg/dl lub upośledzenie tolerancji glukozy
– glikemia w 2 godz. po 75 g glukozy p.o ≥140/mg/dl oraz 2 lub więcej z poniższych czynników ryzyka
Otyłość:
Obwód brzucha
BMI >30 kg/m2
mężczyźni >102 cm
kobiety >88 cm
Otyłość:
Iloraz obwodu w talii do obwodu biodrowego
BMI > 30 kg/m2
mężczyźni > 0,90
kobiety > 0,85
Triglicerydy w s. ≥ 150 mg/dl oraz/lub
Triglicerydy w s. ≥150 mg/dl
HDL-cholesterol mężczyźni < 40 mg/dl
kobiety < 50 mg/dl
Ciśnienie tętnicze ≥140/90 mmHg
Ciśnienie tętnicze ≥ 130/85 mmHg Mikroalbuminuria: wydalanie albumin
20-200 µg/min
30-300 mg/dobę
Glikemia na czczo ≥ 110 mg/d

 

Tabela 2. Kliniczne objawy zespołu metabolicznego wykraczające poza obowiązujące definicje
  • Osteoporoza
  • Upośledzenie fibrynolizy
  • Skłonność do zakrzepów
  • Stłuszczenie wątroby
  • Zaburzenie rytmu oddychania – bezdech w czasie snu
  • Hiperurykemia
  • ↑ testosteronu i androgenizacja u kobiet
  • Zespół policystycznych jajników
  • ↓ testosteronu u mężczyzn
  • Hiperleptynemia
  • Hiperhomocysteinemia
  • Nadmiar czynników wzrostu śródbłonka
  • Zaburzenia funkcji endokrynnej adypocytów
  • Zmniejszenie wydzielania adyponektyny – zaburzenia szlaku sygnalizacyjnego NFKB w śródbłonku
  • ↑ markery zapalne
  • Depresja
  • Zwiększenie aktywności układu nerwowego adrenergicznego
  • Hiperaktywność układu RAS
  • Upośledzenie syntezy i aktywności NO – naczynia
  • Nasilenie wytwarzania wolnych rodników
  • Wczesne objawy miażdżycy i niedokrwienia serca, mózgu oraz kończyn dolnych

 

Znaczenie etiologicznej roli insulinooporności w definicji WHO i NCEP/ATPIII (USA) nie jest jednakowe. W definicji WHO jest ona podkreślona, natomiast w klinicznej definicji NCEP/ATPIII nie ma takiej intencji, chociaż – jak wiadomo – jest ona z reguły obecna w zespole metabolicznym. W tej definicji wystarcza identyfikacja metabolicznych czynników ryzyka. Wskazuje się więc pośrednio, że otyłość może powodować zespół metaboliczny bez insulinooporności.

Obydwie definicje zawierają takie składniki, jak zwiększenie glikemii na czczo lub cukrzycę typu 2, hipertriglicerydemię oraz zmniejszenie HDL-cholesterolu. W definicji WHO występuje, na wstępie definicji, inaczej niż w określeniu NCEP/ATP III, upośledzenie tolerancji glukozy i mikroalbuminuria. Należy zauważyć, że w definicji WHO występuje zarówno otyłość bez oceny jej typu, jak i otyłość połączona ze zwiększeniem obwodu brzucha (trzewna). Definicja WHO zawiera także nieco wyższy poziom kryterium ciśnienia tętniczego. Powyższe różnice w definicjach są przyczyną różnic w ocenach epidemiologicznych powikłań sercowo-naczyniowych.

Definicja zespołu metabolicznego wg WHO implikuje:

  • priorytet leczenia insulinooporności, w tym także farmakologicznego, jako przyczyny zespołu metabolicznego
  • uwzględnienie dużej roli podłoża genetycznego zespołu metabolicznego – więcej aniżeli roli otyłości

 

Charakter definicji zespołu metabolicznego ma wpływ na taktykę terapeutyczną. Jeśli w definicji w pierwszym rzędzie uwzględnia się otyłość trzewną jako zasadniczą przyczynę, to w leczeniu preferuje się redukcję masy ciała, jeśli insulinooporność – to podejmuje się leczenie insulinooporności (redukcja masy ciała, trening fizyczny, metformina, tiazolidinediony, akarboza). I odpowiednio – jeśli rozpoznaje się inne metaboliczne czynniki ryzyka – stosuje się wieloskładnikowe leczenie ukierunkowane na ich normalizację.

Epidemiologia zespołu metabolicznego

Chorobowość z powodu zespołu metabolicznego jest wysoka i ulega zwiększaniu w wielu krajach (14,15,16,17). Przybiera formę epidemii. Wskaźnik chorobowości w populacji USA, w Europie oraz w Polsce (badania własne) przedstawiono poniżej.

Częstość występowania zespołu metabolicznego w wieku poniżej 40 lat jest mniejsza aniżeli u osób starszych. U mężczyzn w podgrupie wieku 60-69 lat wynosi w USA (wg definicji NCEP/ATP/III-2001) 45%, a u kobiet – 42%. Zwykle jest nieco niższa u kobiet we wszystkich grupach. U mężczyzn częściej występują takie składniki zespołu, jak hipertriglicerydemia, nadciśnienie tętnicze oraz podwyższenie glikemii na czczo. U kobiet natomiast częściej występuje znaczniejsze zwiększenie obwodu brzucha oraz większe BMI.

E. Ferranini i wsp. w swoich badaniach stwierdzili, że zaledwie 30% dorosłych nie wykazuje jakiejkolwiek manifestacji zespołu metabolicznego. B. Isomaa i wsp. w badaniu populacyjnym, u osób bez zaburzeń metabolizmu glukozy definiowanych zgodnie z zaleceniami WHO, ocenił częstość zespołu metabolicznego na 15% u mężczyzn i 10% u kobiet. Częstość zespołu metabolicznego, oceniona według kryteriów ATP III, wśród całej populacji osób dorosłych w Stanach Zjednoczonych wynosi 23%. Coraz częściej opisuje się jednak występowanie zespołu metabolicznego u dzieci i młodych dorosłych.

Prace prowadzone przez S. Rywika i wsp. (19) w ramach programu Pol-MONICA potwierdziły znaczną chorobowość z powodu zespołu metabolicznego w Polsce. W 2001 roku w grupie 20-74 lata częstość zespołu metabolicznego wynosiła u kobiet 17,4% i u mężczyzn 20,6%.

Z otyłością i jej nasileniem korelowały w tym programie inne zaburzenia metaboliczne, takie jak hiperglikemia i dyslipidemia oraz ciśnienie tętnicze (18). G. Broda i wsp. stwierdziła również w populacji Warszawy, że częstość zespołu metabolicznego z otyłością trzewną wśród mężczyzn wynosi 20,6%, a wśród kobiet 17,4% (18). Podobne wyniki uzyskano w badaniu WARS przeprowadzonym na Żoliborzu w Warszawie (badanie własne).

Omówiono je poniżej (17).

Cel badania. Ocena częstości występowania różnych odmian układu składników zespołu metabolicznego w reprezentowanej próbie populacji, utworzonej przez grupę 1275 osób, w tym 740 kobiet i 535 mężczyzn powyżej 20 roku życia, wybranej metodą warstwową z ogólnej, dobrze określonej demograficznie i środowiskowo populacji dzielnicy Żoliborz w Warszawie.

Materiał i metody. Kryteria rozpoznawania zespołu metabolicznego ustalono w oparciu o Raport Grupy Konsultacyjnej WHO (2001). Zespół metaboliczny rozpoznawano, gdy cukrzycy typu 2, upośledzeniu tolerancji glukozy lub nieprawidłowej glikemii na czczo lub insulinemii ≥15µj/ml towarzyszyły co najmniej dwie spośród następujących cech: 1) nadciśnienie tętnicze; 2) triglicerydy we krwi ≥1,7 mmol/l i/lub HDL <0,9 mmol/l u mężczyzn oraz <1,0 mmol/l u kobiet; 3) BMI >30 kg/m2 lub wskaźnik talia/biodra >0,90 u mężczyzn oraz >0,85 u kobiet.

Wyniki. Zespół metaboliczny: 1) w postaci cukrzycy i co najmniej dwóch dodatkowych, powyżej opisanych kryteriów wystąpił u 14,50% spośród 1275 osób badanych; 2) w układzie upośledzenia tolerancji glukozy i co najmniej dwóch innych kryteriów pojawił się u 4,16% badanych; 3) w układzie nieprawidłowej glikemii na czczo i co najmniej dwóch innych kryteriów stwierdzono u 1,18%; 4) w formie insulinemii ≥15 µj/ml i co najmniej dwóch innych kryteriów wykazano u 44 osób – 3,45%. Łącznie, w całej badanej grupie zespół metaboliczny (forma 1 + 2 + 3 + 4) stwierdzono u 279 osób, tj. u 23,29% badanych, w tym u 15,7% mężczyzn i 23,1% kobiet.

Wnioski. Analiza reprezentatywanej dla dużego miasta, dobrze określonej próby populacji wykazuje, że wskaźnik chorobowości z powodu zespołu metabolicznego jest wysoki i wynosi 23,29%. Obok formy 1 zespołu metabolicznego odpowiadającej definicji WHO często występują jego odmiany o niepełnej liczbie składników. Chorobowość z ich powodu jest różna: forma (patrz wyżej) 2-4,16%, forma 3-1,18%, forma 4-3,45%. Tego rodzaju wyniki wskazują na konieczność nowego ujęcia patogenezy i definicji zespołu metabolicznego.

Wskaźniki powyższe mają duże znaczenie społeczne. Spodziewać się należy, że wpływ zespołu metabolicznego i cukrzycy typu 2 na chorobowość i umieralność z powodu niedokrwiennej choroby serca będzie się w przyszłości nasilać.

Jak wcześniej przedstawiono, zespół metaboliczny powoduje globalne ryzyko zwiększonej zapadalności na choroby serca. W prospektywnej obserwacji kohorty 1209 mężczyzn w wieku 42-60 lat w latach 1984-1998, u których w badaniu początkowym nie stwierdzono choroby układu krążenia, cukrzycy, nowotworów potwierdzono, że zespół metaboliczny definiowany zgodnie z kryteriami WHO zwiększał w analizie wieloczynnikowej ryzyko zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca ponad 3-krotnie. Sądzić można, że ostatnio obserwowany przez epidemiologów brak redukcji zapadalności na choroby układu krążenia zależy od narastającej epidemii zespołu metabolicznego.

Obecność cech zespołu metabolicznego zwiększała również ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2 ponadtrzykrotnie. Zespół metaboliczny zwiększa ryzyko powstania niedokrwiennej choroby serca i zawału serca, a także innych powikłań wczesnej miażdżycy w stopniu większym aniżeli sama cukrzyca typu 2 – bez innych składników zespołu (20,21,22,23,24).

„Nietypowe” zaburzenia oraz współzależność czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca w zespole metabolicznym

Ryzyko aterogennego wpływu zespołu metabolicznego wynika ze współdziałania wielu czynników uszkadzających naczynia i wywołujących chorobę niedokrwienną serca.

Interesujące jest stwierdzenie, że różne składniki zespołu metabolicznego zwiększają ryzyko chorób sercowo-naczyniowych tak u osób ze zwiększeniem glikemii na czczo, upośledzeniem tolerancji glukozy (stan przedcukrzycowy), jak i cukrzycą typu 2. Wynika stąd wcześniej wspomniany wniosek, że zespół metaboliczny zwiększa ryzyko chorób sercowo-naczyniowych bardziej aniżeli sama hiperglikemia i wywiera dodatkowy efekt patogenezy z powodu skojarzenia wielu czynników ryzyka. Do tych czynników, które działają silnie aterogennie poza hiperglikemią należy przede wszystkim insulinooporność i hiperinsulinemia (tabele 3,4,5).

 

Tabela 3. Częstość występowania insulinooporności w zależności od liczby zaburzeń metabolicznych* (0-4) u jednej osoby
Liczba badanych Liczba zaburzeń metabolicznych
Grupa n 0 1 2 3 4
Łącznie (888) 27% 43% 59% 80% 95%
Mężczyźni (450) 25% 39% 48% 77% 84%
Kobiety (438) 29% 48% 73% 83% 100%
Wiek ≥ 60 (486) 30% 47% 70% 83% 100%
Wiek > 60 (402) 19% 39% 52% 79% 95%
BMI > 25 (474) 20% 33% 45% 50% 95%
BMI > 25 (414) 43% 54% 71% 91% 100%
* Zaburzenia metaboliczne: – upośledzenie tolerancji glukozy lub c.t.2; – dyslipidemia (podwyższenie cholesterolu i/lub podwyższenie triglicerydów i/lub,- zmniejszenie HDL, – hiperurikemia i/lub nadcisnienie tętnicze (p < 0,001).
wg Bonora E. i wsp.: Diabetes 1998, 47: 1643-1649.

 

Tabela 4. Występowanie hiperinsulinemii i insulinooporności (+) u osób z niedokrwienną chorobą serca lub czynnikami ryzyka tej choroby
Paris Prospective Study, 1985, 1991 (+), 2 h – stężenie postprandialne insuliny
Helsinki Policemen Study, 1979, 1985 (+), 1 i 2 h – stężenie postprandialne insuliny
Quebec Cardiovascular Study, 1996 (+) – stężenie insuliny na czczo, osoby bez cukrzycy
Ferranini E. i wsp., 1991 (+) – w zespole metabolicznym
Heargreaves i wsp., 1992 (-) – brak zależności między insuliną a chorobowością z powodu niedokrwiennej choroby serca
Haffner S.M., Mietinen H., 1999 (+) – stężenie insuliny przy obecności nadciśnienia tętniczego, hipertriglicerydemii, niskiego chol-HDL, wysokiego chol-LDL, cukrzycy typu 2
Yudkin J.S. i wsp., 2002 (+) – dla stężenia proinsuliny
(+) – statystycznie istotna korelacja

 

Tabela 5. Zwiększenie ryzyka zawału serca lub udaru mózgu przez zespół metaboliczny (wielokrotność w stosunku do populacji bez zespołu metabolicznego) oraz osobno przez jego indywidualne składniki (różne źródła)
Kategoria czynnika ryzyka Zwiększenie względnego ryzyka zawału serca lub udaru mózgu
Zespół metaboliczny – pełny 2,5
Hipertriglicerydemia 1,6
Nadciśnienie tętnicze 1,4
Obniżenie HDL-chol 1,3
Insulinooporność 1,3
Otyłość 1,2

 

Powyższe proaterogenne zaburzenia mogą pojawiać się w indywidualnie zmiennym zakresie jakościowym i ilościowym oraz w różnym następstwie chronologicznym. Możliwe jest więc powstanie zespołu metabolicznego we wczesnej fazie jego naturalnej historii bez hiperglikemii lub bez nadciśnienia tętniczego, podobnie jak możliwe jest powstanie cukrzycy typu 2 lub „metabolicznego” nadciśnienia tętniczego, albo dyslipidemii bez innych składników zespołu metabolicznego. Hiperglikemia powstaje w chwili, kiedy czynnościowa adaptacja komórek beta pod postacią czynnościowego hiperinsulinizmu nie wystarcza do przezwyciężenia komórkowej insulinooporności. Powstaje wtedy cukrzyca typu 2, występująca z reguły w skojarzeniu z wieloma innymi zaburzeniami zależnymi od insulinooporności.

Tkanka tłuszczowa jest także miejscem syntezy i wydzielania wielu proaterogennych cząsteczek prozapalnych takich jak cytokiny – TNF-alfa, interleukina-6 i inne. Ich stężenie jest dodatnio skorelowane z poziomem insulinooporności oraz ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych (6,7). Listę „nietypowych zaburzeń” przedstawiono poniżej.

Nadmierne nagromadzenie tłuszczu w obrębie jamy brzusznej, a więc cywilizacyjne zjawisko dotyczące około 20% dorosłych osób w Europie i w Polsce generuje wiele dalszych, wspomnianych wcześniej istotnych zaburzeń o charakterze metabolicznych czynników ryzyka niedokrwiennej choroby serca, takich jak podwyższenie glikemii na czczo, upośledzenie tolerancji glukozy, cukrzyca typu 2, zwiększenie stężenia triglicerydów, obniżenie cholesterolu HDL, podwyższenie powyżej 130 mg/dl cholesterolu nie-HDL (wyliczenie: cholesterol całkowity – chol. HDL <130 mg/dl) suma cholesterolu VLDL, IDL, LDL, Lp(a) podwyższenie stężenia lipoprotein o bardzo niskiej (VLDL) i lipoprotein o pośredniej (IDL) oraz o niskiej gęstości (LDL), a także powstawanie jakościowych zmian w strukturze lipoprotein LDL pod postacią „małych” i „gęstych” cząstek, zawierających więcej apolipoproteiny B i łatwiej penetrujących do ściany naczyń. Do tych zaburzeń dołącza się zwiększenie stężenia i aktywności fibrynogenu, inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI-1), zmniejszenie aktywności fibrynolitycznej osocza. Listę wtórnych, proaterogennych zaburzeń wywoływanych stanem nadmiernego nagromadzenia tłuszczu w jamie brzusznej można wydłużać (2,4). Obejmuje ona także zwiększenie ilości i działania aktywatorów zapalnych, takich jak cytokiny i CRR, interferon a także hiperurykemię, hiperhomocyteinemię, hiperleptynemię, zwiększenie stężenia testosteronu i wirylizację u kobiet, obniżenie tego hormonu u mężczyzn, zwiększenie wydzielania i działania kortyzolu, katecholamin i innych hormonów. Powyższe liczne zaburzenia zależą w dużej mierze od specjalnej łączności pomiędzy tkanką tłuszczową w jamie brzusznej a wątrobą, która stale otrzymuje większe od fizjologicznych ilości wolnych kwasów tłuszczowych i glicerolu (stłuszczenie wątroby) (9).

Zaburzenia wywoływane stanem nadmiernego nagromadzenia tłuszczu w jamie brzusznej:

 

  • OUN
    • zmiany w sekrecji hormonów podwzgórzowych
    • aktywacja osi HP-A
    • niedobór hGH
    • wzmożenie napięcia układu nerwowego sympatycznego

     

  • Nadnercza
    ↓ DHEA  
  • Sterydy płciowe
    ↓ testosteron u mężczyzn
    ↑ testosteron u kobiet

    • androgenizacja, policystyczne jajniki

     

  • Tkanka tłuszczowa szczególnie brzuszna
    ↑ PAI-1, IL-8,TNF-alfa
    ↑ resystyna, leptyna
    ↓ adyponektyna
    ↑ lokalna aktywacja kortyzolu przez beta-HSD
    ↓ PPAR-gamma  
  • Trzustka
    ↑ wydzielanie insuliny  
  • Jelito
    • zmiany w sekrecji hormonów jelitowych
    • grelina, GLP-1, PYY
    • inne

     

  • Funkcje śródkomórkowe
    • aktywacja szlaków asymilacji energii:

    ↑ długołańcuchowe CoA
    ↑ glukozamina  

  • Zaburzenia metaboliczne
    • hiperglikemia
    • hiperlipidemia

    ↑ triglicerydy
    ↓ HDL-chol
    ↑ LDL-chol

    • hiperurykemia
    • hiperhomocysteinemia

     

  • Wątroba
    • stłuszczenie

    ↑ wytwarzania i sekrecji VLDL  

  • Śródbłonek
    • nadmiar czyników wzrostu śródbłonka
    • inne zaburzenia szlaku NFkB

     

  • Mięśnie
    • insulinooporność
    • zwiększenie tłuszczu wewnątrzkomórkowego

    ↓ oksydacji tłuszczu  

  • Układ RAS
    • aktywacja

     

  • Stres oksydacyjny
    • aktywacja wytwarzania wolnych rodników

     

  • Markery zapalne
    ↑ wytwarzanie, aktywacja  
  • Naczynia
    • odczyn zapalny o małym nasileniu
    • proliferacja mięśni gładkich
    • nadciśnienie tętnicze
    • upośledzenie syntezy NO

     

  • Układ krzepnięcia i fibrynolizy
    ↑ PAI-1

    • wytwarzanie: śródbłonek, wątroba, tkanka tłuszczowa

    ↓ t-PA
    ↑ fibrynogen
    ↓ ATIII, białko C, S, trombomodulina alfa-2 antyplazmina

    • inhibitory koagulacji

 

Ważny jest też fakt, iż powyższe proaterogenne zaburzenia mogą pojawiać się w indywidualnie zmiennym zakresie jakościowym i ilościowym oraz w różnym następstwie chronologicznym.

Rozpoznanie zespołu metabolicznego

W rozpoznawaniu zespołu metabolicznego dąży się do identyfikacji i ilościowej oceny poszczególnych składników wchodzących w skład definicji WHO lub NCEP/ATPIII. Obecnie nie można całkowicie odrzucić jednej z tych definicji na korzyść innej. Konieczne w tym względzie są prospektywne, duże badania kliniczne. Wydaje się jednak, że definicja NCEP/ATPIII lepiej ukierunkowuje kardiologiczną prewencję i leczenie, a definicja WHO prewencję cukrzycy – rozbieżności te zapewne pogodzi nowy konsensus WHO (w druku). Obok kryteriów zawartych w definicjach w zespole metabolicznym może wystąpić wiele innych pomocniczych objawów. Charakterystyczne są także: stłuszczenie wątroby, kamica pęcherzyka żółciowego i nerek, zwiększone spożycie alkoholu, palenie tytoniu, siedzący tryb życia, dojrzały wiek, często rodzinne występowanie.

Wzajemne zależności między poszczególnymi składowymi tego zespołu nie są jednakowe. Wskaźnik masy ciała koreluje ze wszystkimi pozostałymi składowymi. Iloraz obwodu talii i bioder jest szczególnie wyraźnie związany ze stężeniem triglicerydów, insuliny oraz z ciśnieniem tętniczym.

Jednym z istotnych predykatorów choroby niedokrwiennej serca jest iloraz stężenia triglicerydów do stężenia cholesterolu w HDL (TG/HDL-chol: norma <5,0). Należy stwierdzić, że wielkość tego wskaźnika zależy od nasilenia insulinooporności i może być pomocna w identyfikacji osób z insulinoopornością i jednocześnie zwiększonym ryzykiem niedokrwiennej choroby serca. Podobnie jak insulinooporność, również ilość tłuszczu w jamie brzusznej (wielkość obwodu brzucha) stanowi niezależny predyktor niedokrwiennej choroby serca, a także cukrzycy typu 2 zwłaszcza przy podwyższeniu stężenia triglicerydów w surowicy.

Taktyka prewencji i leczenia zespołu metabolicznego

Nadmierne nagromadzenie tłuszczu w obrębie jamy brzusznej, a więc cywilizacyjne zjawisko dotyczące znacznego odsetka dorosłych osób, a także coraz częściej młodzieży w Europie i w Polsce generuje wiele dalszych, wspomnianych wcześniej istotnych zaburzeń o charakterze metabolicznych czynników ryzyka niedokrwiennej choroby serca, jak podwyższenie glikemii na czczo, upośledzenie tolerancji glukozy, cukrzyca typu 2, zwiększenie stężenia triglicerydów, obniżenie cholesterolu HDL, podwyższenie powyżej 130 mg/dl cholesterolu nie-HDL (wyliczenie: cholesterol całkowity – chol-HDL), podwyższenie stężenia lipoprotein o bardzo niskiej (VLDL) i lipoprotein o pośredniej (IDL) oraz o niskiej (LDL) gęstości, a także powstawanie jakościowych zmian w strukturze lipoprotein LDL pod postacią „małych” i „gęstych” cząstek, zawierających więcej cholesterolu i łatwiej penetrujących do ściany naczyń. Do tych zaburzeń dołącza się zwiększenie stężenia i aktywności fibrynogenu, inhibitora plazminogenu (PAI-1), zmniejszenie aktywności fibrynolitycznej osocza. Listę wtórnych, proaterogennych zaburzeń wywoływanych stanem nadmiernego nagromadzenia tłuszczu w jamie brzusznej można wydłużać. Obejmuje ona także zwiększenie ilości i działania aktywatorów zapalnych, takich jak cytokiny i CRR, interferon a także hiperurykemię, hiperhomocyteinemię, hiperleptynemię, zwiększenie stężenia testosteronu u kobiet, obniżenie tego hormonu u mężczyzn, zwiększenie wydzielania i działania kortyzolu, katecholamin.

Wykrycie któregokolwiek składnika zespołu metabolicznego jest wskazaniem do diagnostyki mającej na celu rozpoznanie lub wykluczenie wszystkich pozostałych zaburzeń. Sygnałem do przeprowadzenia planowej diagnostyki nie musi być wyłącznie cukrzyca. Może to być na przykład otyłość, nadciśnienie tętnicze, hiperurykemia lub choroba niedokrwienna serca. Tego rodzaju postępowanie uzasadnia fakt, że objawy zespołu metabolicznego początkowo nie występują równocześnie, ale raczej po kolei, z różnym nasileniem.

Wykrycie jednego zaburzenia może zatem pozwolić na odpowiednio wczesne zapobieżenie innym.

Do głównych przesłanek prewencji i terapii należą (24,25,26,27,28):

  • właściwe, zdrowe odżywianie ciężarnych i prewencja niedożywienia płodu
  • u osób z zespołem metabolicznym redukcja masy ciała, zwiększenie aktywności fizycznej, a także stosowanie metforminy. Wskazują na to co najmniej 4 długotrwałe prospektywne badania (tabela 4), a szczególnie Diabetes Prevention Program w USA oraz badania zespołu J. Tuomilehto z Finlandii – redukcja masy ciała (o co najmniej 7%) oraz zastosowanie umiarkowanej aktywności fizycznej (co najmniej przez 150 min w tygodniu) zmniejszyło zapadalność na cukrzycę typu 2 o 58%
  • stosowanie metforminy (w dawce 2×0,85 dziennie) zmniejszyło (w badaniach DPP – USA) zapadalność na cukrzycę typu 2 o 31%; dotyczyło to szczególnie osób z otyłością, w wieku poniżej 60 lat. Jak wiadomo metformina zmniejsza insulinooporność oraz ryzyko chorób sercowo-naczyniowych w cukrzycy typu 2
  • być może podobne efekty mogą powodować tiazolidinediony, a także statyny i pochodne kwasu fibrynowego

 

W planie leczenia z reguły stosuje się zasadę leczenia wieloczynnikowego ukierunkowanego na farmakologiczne przeciwdziałanie indywidualnie rozpoznawanym składowym zespołu metabolicznego. Problem ten ilustruje tabela 6.

 

Tabela 6. Skuteczność interwencji ograniczających ryzyko chorób sercowo-naczyniowych oraz cukrzycy w różnych wieloletnich badaniach populacyjnych
Średnie zmniejszenie ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych pod wpływem rożnych interwencji terapeutycznych
glikemia przy intensyfikacji leczenia hipoglikemizujacego 12% – (UKPDS, 9)
metformina 40% – (UKPDS, szeroki zakres Cl)
obniżenie ciśnienia tętniczego 20-40% – (wiele badań)
zastosowanie:
ACE lub blokerów receptora angiotensyny II 20-30% – (bad. LIFE, HOPE)
statyny 22-42% – (wiele badań)
pochodne kwasu fibrynowego 24% – (bad. VA-HIT)
Średnia korzyść w prewencji cukrzycy – zmniejszenie zapadalności na cukrzycę typu 2 w odsetkach
styl życia 58% – (DPP-USA, bad. J. Tuomilehto – Finlandia)
metformina 31% – (DPP-USA)
akarboza 25% – (bad. STOP-NIDDM)
tiazolidinediony 55% – (bad. TRIPOD, troglitazon)

 

Podsumowanie

Jeżeli uwzględni się uwarunkowaną środowiskowo globalną epidemię otyłości i cukrzycy typu 2, a także inne składniki zespołu metabolicznego powodujące 3-4-krotne zwiększenie ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, wczesne rozpoznawanie ich profilu staje się rutynową koniecznością w racjonalnej, współczesnej prewencji chorób sercowo-naczyniowych.

Udowodniono, że monitorowana redukcja masy ciała, stosowanie zwiększonej aktywności fizycznej, a także metforminy lub tiazolidinedionów albo akarbozy – leków ograniczających insulinooporność – powoduje bardzo istotne obniżenie ryzyka powstania cukrzycy typu 2 i innych składników zespołu metabolicznego, a co za tym idzie powikłań sercowo-naczyniowych.

Wynika stąd wskazanie, aby we wszystkich programach kardiologicznych prewencji wcześnie identyfikować osoby z ryzykiem powstania zespołu metabolicznego, np. za pomocą prostego pomiaru obwodu brzucha oraz np. ilorazu stężenia triglicerydów do stężenia HDL-cholesterolu (norma < 5,0) w celu prewencji jego rozwoju u osób pozornie bezobjawowych.

Programy lecznicze stosujące monitorowanie zmiany stylu życia i wspomagane przez prewencyjną farmakoterapię insulinooporności należy rutynowo stosować do zmniejszenia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych u osób z zespołem metabolicznym, szczególnie odpowiadającym jego definicji NCEP/ATP III lub WHO – wzbogaconej o indywidualne doświadczenia kliniczne.

Piśmiennictwo:

  1. Węgierko J.: Cukrzyca. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa,1958.
  2. Reaven G.M.: The fourth musketeer. Diabetologia 1995, 38: 3-13.
  3. Reaven G.M.: Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988, 37: 1595-1607.
  4. Bray G.A., Bouchard C., James W.P.T. (red.): Handbook of Obesity. Marcel Dekker, New York, Hong-Kong 1997.
  5. Hanefeld M., Leonhardt W. (red.): The Metabolic Syndrome. G. Fisher V., Jena 1997.
  6. Björntorp P. (red.): International Textbook of Obesity. J. Wiley and Sons, Chichester etc. 2001.
  7. Kumar S., O`Rahilly S. (red.): Insulin Resistance. J. Wiley and Sons, Chichester etc. 2004.
  8. Ohlson L.O., Larsson B., Svardsudd K. i wsp.: The influence of body fat distribution on the incidence of diabetes mellitus. 13,5 years of follow-up of the participants in the study of men born in 1913. Diabetes 1985, 34: 1055-8.
  9. De Fronzo R.A., Ferranini E., Kenn H., Zimmet P. (red.): International Textbook of Diabetes Mellitus. John Wiley and Sons, Chichester etc.,2004.
  10. Tatoń J., Czech A.: Diabetologia, t. I i t. II. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2001.
  11. Eckel R.H. (red.): Obesity and Clinical Management. Philadelphia etc., 2003.
  12. Report of a WHO Consultation on Obesity, Geneva, 03-05,06,1997, WHO, Geneva 1998.
  13. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP), Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001, 285: 2486-97.
  14. Ford S.E. i wsp., Prevalence of the Metabolic Syndrome Among U.S. Adults: Findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, JAMA 2002, 287: 356-359.
  15. Meigs J.B.: Epidemiology of the metabolic syndrome. Am. J. Manag. Care 2002, 8 (11 suppl.): 283-92.
  16. Szybiński Z., Szurkowska M.: Insulinemia w zespole metabolicznym. Wydawnictwo Medyczne, Kraków 2003.
  17. Tatoń J., Czech A., Bernas M. i wsp.: Epidemiologia zespołu metabolicznego. Raport dla KBN (WARS). Warszawa 1997.
  18. Isomaa B. i wsp.: Cardiovascular mortality and morbidity associated with metabolic syndrome. Diabet. Care 2001, 24: 683-689.
  19. Broda G., Szcześniewska D., Rywik S.: Częstość występowania zespołu metabolicznego w populacji osób dorosłych Warszawy. Med. Metabol. 2002, 2: 25-29.
  20. Jansen J., Katzmarzyk P.T., Ross R.: Body mass index, waist circumference. and health risk. Evidence to support current National Institutes of Health Guidelines. Arch. Intern. Med. 2002, 162: 2074-9.
  21. Björntorp P.: „Portal” adipose tissue as a generator of risk factors for cardiovascular disease and diabetes. Arteriosclerosis 1990, 10: 493-496.
  22. Bonora E., Targher G., Alberiche M. i wsp.: Homeostasis Model Assesment Closely Mirrors the Glucose Clamp Technique in the Assesment of Insulin Sesitivity. Diabete. Care 2000, 23: 57-63.
  23. Albared M., Rodriguez-Espinosa J., Murugo M. i wsp.: Assesment of insulin sensitivity and bet-cell function from measurements in the fasting state and during an oral glucose tolerancre test. Diabetol. 2000, 43: 1507-511.
  24. World Health Organization: Obesity: Preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation on obesity. WHO, Geneva 1998.
  25. British Nutrition Foundation of Obesity. The Report of British Nutrition Task Force. Blackwell Science, Oxford 1999.
  26. Knowler W.C., Barrett-Connor E., Fowler S.E. i wsp.: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. NEJM 2002, 346: 393-403.
  27. Matthaei S., Stumvoll M., Kellerer M., Haring H-V.: Pathophysiology and Pharmacological Treatment of Insulin Resistance. Endocrine Reviews 2002, 6: 585-618.
  28. Tuomilehto J., Lindström J., Erickson J.G. i wsp.: Prevention of the 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. NEJM 2001, 344: 1342-50.

Comments are closed.