Zespół metaboliczny

Zespół metaboliczny

Zespół metaboliczny

Summary

The metabolic syndrome is a frequent metabolic disorder arising from the increasing prevalence of obesity in the world population.

There are many working definitions of the syndrome, but in the near future a new definition applicable worldwide will be created, which is particularly important for diagnosis because of the frequency of this disorder.

The pathophysiology seems to be largely attributable to central obesity, hyperinsulinism and insulin resistance with excessive trigliceryde levels.

The metabolic syndrome is commonly accompanied by chronic inflammation.

The metabolic syndrome is considered to increase the risk of diabetes and cardiovascular morbidity and mortality. The fundamental prophylaxis approach is weight reduction and increased physical activity. Pharmacotherapy of diabetes, hypertension and lipid disorders should be taken into account in treatment.

Słowa kluczowe: hiperinsulinizm, insulinooporność, nadciśnienie tętnicze, otyłość trzewna, zespół metaboliczny.

Keywords: hyperinsulinism, insulin resistance, hypertension, central obesity, metabolic syndrome.


Lek. Magdalena Szotowska, prof. dr hab. n. med. Andrzej Więcek
Klinika Nefrologii, Endokrynologii i Chorób Przemiany Materii ŚAM w Katowicach
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Andrzej Więcek

W czasie ostatnich 20 lat pojęcie zespołu metabolicznego stało się najczęściej używanym terminem w literaturze medycznej. Pojęcie to obejmuje układ zaburzeń często spotykanych w zachodniej cywilizacji, takich jak cukrzyca typu 2, dyslipidemia, nadciśnienie samoistne i otyłość centralna (1,2). Już wiele lat temu zauważono na tyle częste współwystępowanie wyżej wymienionych schorzeń, że nie mogło być ono przypadkowe (1,3).

Pomimo wielu badań przeprowadzonych w latach 90. XX wieku z zamiarem zdefiniowania zespołu metabolicznego, nie udało się stworzyć jednej obowiązującej na całym świecie, precyzyjnie opisującej składowe zespołu, definicji. Również wiele nazw, takich jak zespół oporności na insulinę czy zespół polimetaboliczny obrazuje różne punkty widzenia badaczy na ten zespół chorobowy. Pomimo tego w czasie ostatnich lat wykonano trzy istotne próby zdefiniowania zespołu metabolicznego (WHO, NCEP APT III, IDF) (1,3,4), dzięki którym udało się sformułować różniący się jedynie szczegółami jednolity opis zespołu i jego składowych. Również w odniesieniu do nazwy za obowiązujący przyjęto termin zespół metaboliczny, a określenia schorzenia, takie jak zespół oporności na insulinę, pozostawiono w użyciu jako częściej lub rzadziej używane synonimy nazwy głównej. Ustalono też schematy postępowania terapeutycznego w zespole metabolicznym, obejmujące leczenie dietetyczne i farmakologiczne oraz ustalono cele terapeutyczne, które w wyniku tego leczenia powinny zostać osiągnięte.

Mimo wielu przeprowadzonych badań nie została w pełni wyjaśniona złożona etiologia zespołu. Większość badaczy jest zgodna, że kluczowymi zaburzeniami, które prowadzą do powstawania pozostałych ogniw zespołu, są otyłość typu trzewnego oraz nietolerancja węglowodanów, oporność na insulinę i hiperinsulinizm (5).

Historia definicji zespołu metabolicznego

Najbardziej zbliżoną do obecnej definicję zespołu metabolicznego podał w 1988 roku G.M. Reaven, określając go jako zespół X (6). Ale już na początku XX wieku niemiecki lekarz Ernst Kretschmer podał opis zaburzeń mogących odpowiadać zespołowi metabolicznemu (7). Na podstawie swoich badań, dotyczących powiązań pomiędzy psychiką a budową ciała rozpoznał typ pykniczny budowy ciała. Jego cechami charakterystycznymi były, według autora, otyłość brzuszna i skłonność do zachorowań na nadciśnienie tętnicze i choroby serca.

W czasie pierwszej wojny światowej interniści Karl Hitzenberger i Martin Richter-Quitter obserwowali chorych z zaburzeniami metabolicznymi. Zauważyli koincydencję występowania nadciśnienia tętniczego i cukrzycy. Swoje obserwacje opublikowali tuż po wojnie (8).

Podobnych obserwacji dokonali lekarze Szwed Eskin Kylin i Hiszpan Gregorio Maran. Ich artykuł pod tytułem “Nadciśnienie tętnicze i cukrzyca” (Hypertonie und Zuckerkrankheit) ukazał się w 1921 roku w czasopiśmie Zentralblatt fur Innere Medizin (9).

W kolejnych latach Kylin rozszerzył swoje obserwacje, dodając do wcześniej wymienionych schorzeń hiperurykemię. Nazwał on rozpoznane przez siebie schorzenie zespołem nadciśnienia, hiperglikemii i hiperurykemii (10).

W 1958 roku polski lekarz Jakub Węgierko wprowadził pojęcie cukrzycy skojarzonej z innymi zaburzeniami, tj. otyłością, chorobą niedokrwienną serca i nadciśnieniem tętniczym (11).

W 1966 roku we Francji J.P. Camus rozpoznał trójzespół metaboliczny (Trisyndrome metobolique) obejmujący dnę, cukrzycę i hipertriglicerydemię (12).

Badacze włoscy Avogaro i Crepaldi w 1967 roku zaobserwowali towarzyszące cukrzycy i zaburzeniom gospodarki lipidowej nadciśnienie tętnicze i chorobę niedokrwienną serca. Współwystępowanie tych schorzeń określili jako zespół polimetaboliczny (13).

W 1968 roku, pochodzący ze wschodnich Niemiec lekarze Mehnert i Kuhlmann stwierdzili, że zwiększona skłonność do zachorowania na wyżej wymienione schorzenia może być związana ze stylem życiem i odżywianiem typowym dla cywilizacji zachodnich. W związku ze swoimi obserwacjami stworzyli pojęcie zespołu dostatniego życia (Wohlstandsyndrome) (14).

W latach siedemdziesiątych Hanefeld do grona omawianych schorzeń dodał zwiększone ryzyko miażdżycy. W 1981 roku wraz z Leonhardtem nadali oni tej grupie schorzeń określenie zespół metaboliczny. Pojęcie to obejmowało cukrzycę typu 2, nadciśnienie tętnicze, hiperinsulinemię, otyłość, hiperlipidemię, dnę i zwiększoną krzepliwość krwi (15). Zauważyli ponadto, że zaburzenia mają związek z podłożem genetycznym oraz uwarunkowaniami środowiskowymi, w tym szczególnie z nieprawidłowa dietą.

W 1988 Gerald M. Reaven po wielu latach badań nad i insulinoopornością stwierdził, że te same zaburzenia występują zarówno u chorych z cukrzycą typu 2, jak i nieprawidłową tolerancją węglowodanów. Wysunął on podejrzenie, że u podłoża nietolerancji glukozy, hiperinsulinemii, nadciśnienia tętniczego i zaburzeń gospodarki lipidowej leży insulinooporność. Ze względu jednak na brak możliwości wytłumaczenia patomechanizmów prowadzących do powstania schorzenia przyjął dla niego nazwę Zespół X (6) (tabela 1).

 

Tabela 1. Składowe zespołu X (Ravena)
  • Przyswajanie glukozy zależne od stopnia oporności na insulinę
  • Nietolerancja węglowodanów
  • Hiperinsulinemia
  • Podwyższone stężeni triglicerydów VLDL
  • Niskie stężeni cholesterolu HDL
  • Nadciśnienie tętnicze

 

W rok później Norman Kaplan dodał do obserwowanych zaburzeń bardzo ważny czynnik, jakim jest otyłość centralna. Została ona przez niego zdefiniowana jako zwiększone zasoby tkanki tłuszczowej trzewnej i podskórnej okolicy brzucha. Nazwał on, związane z otyłością centralną zaburzenia, śmiertelną czwórką (deadly quartet) (16) (tabela 2).

 

Tabela 2. Składowe śmiertelnej czwórki według Kaplana
  • Otyłość centralna
  • Nieprawidłowa tolerancja glukozy
  • Hipertriglicerydemia
  • Nadciśnienie tętnicze

 

W 1991 roku zostało sformułowane pojęcie zespołu insulinooporności. Jego autorami byli DeFronzo i Ferranini (17) oraz niezależnie Haffner. Obejmowało ono szereg zaburzeń, u podłoża których leży insulinooporność.

Do chwili obecnej wielu badaczy ogniskuje swoje zainteresowania na problematyce związanej z zespołem metabolicznym. Dla przykładu można wymienić badania nad rolą mutacji PPAR-gamma w predyspozycjach genetycznych do powstawania zespołu metabolicznego. Można być jednego pewnym, że podobnie jak wieloczynnikowym schorzeniem jest zespół metaboliczny, tak złożona jest jego historia i wielu jej autorów.

Aktualnie stosowane definicje zespołu metabolicznego

W 1999 roku podczas spotkania Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), dotyczącego cukrzycy i towarzyszących jej powikłań, wykonano pierwszą próbę zdefiniowania zespołu metabolicznego (1). Podkreślając brak jednorodnej, przyjętej na całym świecie definicji zaproponowano grupę kryteriów rozpoznania jako tzw. definicję roboczą zespołu metabolicznego. Główną składową definicji WHO jest insulinooporność, rozpoznawana na podstawie obecności cukrzycy typu 2, nietolerancji węglowodanów lub u osób z prawidłową glikemią na czczo, jako pobór glukozy poniżej najniższego kwartyla zdrowej populacji. Ponadto dla rozpoznania zespołu zgodnie z kryteriami WHO konieczne jest stwierdzenie dwóch z poniższych zaburzeń: nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenia triglicerydów, obniżone stężenia cholesterolu HDL, otyłość rozpoznana na podstawie podwyższonego wskaźnika masy ciała lub wskaźnika pas biodro, mikroalbuminuria (1) (tabela 3).

 

Tabela 3. Definicje zespołu metabolicznego
WHO 1999 NCEP/ATP III 2001 ICP 2005
Podwyższenie glikemii na czczo ≥110 mg% lub nieprawidłowa tolerancja glukozy, czyli glikemia w 2 godz. po 75 g glukozy ≥140 mg% oraz 2 lub więcej z poniższych czynników ryzyka:

  • otyłość definiowana jako BMI >30kg/m2 i/lub
  • WHR mężczyźni >0,9; kobiety >0,85
  • stężenie triglicerydów w surowicy ≥150 mg%
  • ciśnienie tętnicze ≥140/90
  • stężenie cholesterolu HDL M,K:≥40 mg% Mikroalbuminuria: stężenie albumin w moczu>20 µg%
3 lub więcej z poniższych czynników ryzyka

  • otyłość definiowana jako BMI >30kg/m2 i/lub
  • obwód pasa mężczyźni >102cm; kobiety >88cm
  • stężenie triglicerydów w surowicy ≥150 mg%
  • stężenie triglicerydów w surowicy ≥150 mg%
  • ciśnienie tętnicze ≥135/85
  • stężenie cholesterolu HDL M: <40mg%; K:<50mg%
Otyłość definiowana jako obwód pasa mężczyźni >102cm; kobiety >88cm* 2 lub więcej z poniższych czynników ryzyka:

  • podwyższenie glikemii na czczo ≥100 mg% lub wcześniej zdiagnozowana cukrzyca typu 2
  • stężenie triglicerydów w surowicy ≥150 mg%
  • ciśnienie tętnicze ≥135/85
  • stężenie cholesterolu HDL M,K: <40 mg%K:<50mg%
* dla Europejczyków, definicja podaje wartości specyficzne dla różnych grup etnicznych

 

W 2001 roku NCEP, ATP III (National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III, III Raport Zespołu Ekspertów do spraw Wykrywania, Oceny i Leczenia Hipercholesterolemii u Dorosłych), podkreślając brak ogólnie przyjętej i łatwej w zastosowaniu definicji zespołu metabolicznego podjęto kolejną próbę zdefiniowania kryteriów rozpoznania zespołu. Zaproponowano pięć kryteriów, z których wystąpienie trzech uznano za niezbędne dla rozpoznania zespołu: otyłość brzuszna, podwyższone stężenia triglicerydów, obniżone stężenie cholesterolu HDL w surowicy, ciśnienie tętnicze powyżej 130/85 mmHg i glikemia na czczo >110mg% (6,1mmol/l) (3) (tabela 3).

W kwietniu 2005 roku Światowa Federacja do spraw Cukrzycy (International Diabetes Federation, IDF) opublikowała w Internecie nową, opracowaną przez naukowców z całego świata definicję zespołu metabolicznego (4). Powodem wprowadzenia nowej definicji było małe zastosowanie definicji WHO i NCEP/ATP III jako kryteriów diagnostycznych zespołu metabolicznego. Ponadto istnienie wielu definicji i niejednolitych kryteriów rozpoznania utrudniało wykonanie porównań pomiędzy danymi dotyczącymi zespołu metabolicznego.

Kryteria IDF zawierały obecność otyłości brzusznej (dla mieszkańców Europy – obwód pasa ≥94 cm dla mężczyzn i ≥80cm dla kobiet) i dwóch z czterech wymienionych kryteriów: podwyższone stężenie triglicerydów [TG≥150mg% (1,7mmol/l) lub stosowane aktualnie leczenie], obniżone stężenie cholesterolu HDL [chol-HDL<40mg% (1,03 mmol/l) u mężczyzn i <50mg% (1,29 mmol/l) u kobiet lub stosowane aktualnie leczenie], podwyższone ciśnienie tętnicze krwi (skurczowe ciśnienie tętnicze ≥130 mmHg, rozkurczowe ciśnienie tętnicze ≥85mmHg lub obecne leczenie wcześniej rozpoznanego nadciśnienia tętniczego), podwyższone stężenie glukozy na czczo ≥100mg% (5,6 mmol/l) lub wcześniej rozpoznana cukrzyca typu 2.

Epidemiologia

Trudno jest porównać częstość występowania zespołu metabolicznego w różnych populacjach z powodu wykorzystywanych w badaniach populacyjnych różnych kryteriów rozpoznania zespołu.

W 2004 Cameron wraz z grupą współpracowników opublikował szczegółowy raport dotyczący częstości występowania zespołu metabolicznego rozpoznawanego na podstawie zróżnicowanych kryteriów (18). Stwierdził, że w grupie wiekowej 20-25 lat częstość występowania zespołu metabolicznego w populacjach miejskich wynosi od 8% w Indiach do 24% w USA u mężczyzn i od 7% we Francji do 43% (Iran) u kobiet.

Ciekawe jest odkrycie, że występowanie zespołu metabolicznego istotnie zależy od wieku badanych. Przykładowo, częstość występowania zespołu metabolicznego w Stanach Zjednoczonych rośnie z 7% u osób mających 20-29 lat do 43% w grupie 60-69-latków (18).

Do niedawna zespół metaboliczny był traktowany jako choroba dorosłych, jednak wraz z coraz częściej pojawiającym się problemem otyłości u dzieci wydaje się jasne, że choroba może rozpoczynać się w różnym wieku, w różnych grupach etnicznych. Pojawiły się też opracowania dotyczące rozpoznawania cukrzycy typu 2 i zespołu metabolicznego u dzieci (19). Trudności pojawiają się w związku z brakiem precyzyjnych kryteriów rozpoznania zespołu metabolicznego u dzieci. Dane z badania NHANES III z zastosowaniem zmodyfikowanych dla dzieci kryteriów NCEP/ATPIII oszacowały częstość występowania zespołu w grupie wiekowej 12-19 lat na 4,2% (20).

Zespół metaboliczny jako czynnik ryzyka cukrzycy typu 2 i choroby niedokrwiennej serca

Zespół metaboliczny jest związany ze zwiększonym ryzykiem zarówno cukrzycy typu 2 (21), jak i choroby niedokrwiennej serca (22-23).

Wiele wykonanych badań wskazuje na zwiększone ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 2 u chorych z zespołem metabolicznym (21). Jeśli jednak przyjmuje się za kryterium rozpoznania zespołu nieprawidłową glikemię na czczo, związek ten nie dziwi.

W badaniu DECODE przeprowadzonym w Europie u mężczyzn i kobiet z zespołem metabolicznym, ale bez cukrzycy, stwierdzono że sama obecność zespołu metabolicznego wiąże się ze zwiększonym ryzykiem śmierci powodowanej chorobami układu krążenia.

Po uwzględnieniu w obliczeniach czynników ryzyka (wiek, stężenie cholesterolu całkowitego, palenie papierosów) stwierdzono, że całkowite ryzyko śmierci sercowo-naczyniowej jest wyższe u chorych z zespołem metabolicznym w porównaniu ze zdrowa populacją (u mężczyzn 2,26 vs 1,44; u kobiet 2,78 vs 1,38) (24). Liczne badania również poza Europą potwierdziły te spostrzeżenia (25,26).

Ciekawa jest również obserwacja, że poszczególne składniki zespołu metabolicznego (nadciśnienie, podwyższona glikemia na czczo) zwiększają ryzyko chorób układu krążenia bardziej, niż wynikałoby to z prostego zsumowania wpływu jego składników (tabela 4).

 

Tabela 4. Zwiększenie ryzyka zawału serca lub udaru mózgu przez zespół metaboliczny (wartości podane jako wielokrotność w stosunku do populacji bez zespołu metabolicznego) oraz osobno przez jego indywidualne składniki (wg 65)
Kategoria czynnika ryzyka Zwiększenie względnego ryzyka zawału serca lub udaru mózgu
Zespół metaboliczny 2,5
Hipertriglicerydemia 1,6
Nadciśnienie tętnicze 1,4
Obniżenie stężenia cholesterolu HDL 1,3
Insulinooporność 1,3
Otyłość 1,2

 

W związku z tym, bez względu na rodzaj wykorzystanych kryteriów, rozpoznanie zespołu metabolicznego można traktować jako sygnał do poszukiwania innych, niewchodzących w zakres wąskiej definicji zaburzeń aterogennych.

Patofizjologia zespołu metabolicznego

Do chwili obecnej nie ma pełnej zgodności wśród naukowców, jaki jest mechanizm powstawania zespołu metabolicznego. Za główne przyczyny uważane są insulinooporność i otyłość typu brzusznego. Przeprowadzone szerokie badania epidemiologiczne dotyczące zależności pomiędzy epidemiami cukrzycy typu 2, otyłości i zespołu metabolicznego przyniosły hipotezę tzw. wspólnego podłoża jako jednego dla wyżej wymienionych zaburzeń źródła przyczynowego (27). Schemat tej hipotezy przedstawia rycina 1.

 

zespol-metaboliczny1
Rycina 1. Hipoteza “wspólnego podłoża” (27) – etiologia czynników, które są składnikami zespołu metabolicznego

 

Objawy zespołu metabolicznego powstają w wyniku interakcji pomiędzy czynnikami genetycznymi, czynnikami powodujący nieprawidłowy rozwój w życiu płodowym i wczesnym dzieciństwie (hipotrofia płodu, niedożywienie we wczesnym dzieciństwie) wpływami, które można określić jako cywilizacyjne, a które sprzyjają powstawaniu otyłości brzusznej, cukrzycy, dyslipidemii, nadciśnienia tętniczego. Schemat ten potwierdza wcześniejsze obserwacje wielu autorów, że łącznikiem patogenetycznym tych zaburzeń jest insulinooporność (5).

Czynniki genetyczne i środowiskowe

Wiele mutacji genetycznych może być związanych ze zwiększonym ryzykiem rozwoju zespołu metabolicznego. Najczęściej występują one w regionie kodującym genu ACR30. Wymieniane są też mutacje genu dla leptyny, rezystyny, receptora aktywowanego proliferatorem peroksysomów gamma, receptora β3-adrenergicznego (28).

W badaniach nad insulinoopornością i mechanizmami leżącymi u podłoża cukrzycy typu 2 starano się wyróżnić odpowiedzialne za powstawanie tych zaburzeń czynniki genetyczne. Stwierdzono, że zmiany strukturalne i czynnościowe wybranych genów mogą być związane ze wzrostem ryzyka zachorowania na cukrzycę. Wśród genów, których mutacja zwiększa ryzyko cukrzycy wymieniane są: gen receptora insuliny, substratu receptora insuliny 1, syntazy glikogenu, geny transporterów glukozy, apolipoprotein AI, II, B, D (28,29).

Czynniki środowiskowe według różnych opracowań zwiększające ryzyko zespołu metabolicznego to: otyłość, brak aktywności fizycznej, palenie papierosów, przewlekłe stosowanie w leczeniu sterydów, progesteronu, a także tiazydowych leków moczopędnych (30-32). Wraz z wiekiem chorych rośnie ryzyko zachorowania (18). Niezależnie od wywołującej je przyczyny, odwodnienie lub przewlekłe przyjmowanie niewystarczających objętości płynów również uważane jest za czynnik ryzyka rozwoju zespołu metabolicznego (33). Co ciekawe, mężczyźni i kobiety nie są obciążeni jednakowo. Za nieco częściej obserwowany u kobiet zespół metaboliczny, może być wśród innych czynników odpowiedzialna, związana z niezależnym wpływem na powstawanie tego schorzenia, ciąża (34).

Otyłość centralna

Otyłość centralna została zdefiniowana jako zwiększone zasoby tkanki tłuszczowej trzewnej i podskórnej okolicy brzucha. W jej rozpoznawaniu pomocny jest Wskaźnik Pas-Biodro (obwód pasa podzielony przez obwód bioder, mierzony na wysokości kolców biodrowych, przednich, górnych) większy od 0,9 u mężczyzn i 0,85 u kobiet. Sam obwód pasa również jest dobrym markerem otyłości centralnej. Do jej rozpoznania upoważnia stwierdzenie obwodu pasa powyżej 102 cm u mężczyzn i 88 cm u kobiet. Różnicowanie tkanki tłuszczowej położonej między pętlami jelitowymi (trzewnej) i podskórnej okolicy brzucha jest możliwe przy zastosowaniu tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego. Tkanka tłuszczowa trzewna jest związana ze zwiększonym dopływem pochodzących z tej tkanki wolnych kwasów tłuszczowych do wątroby poprzez krążenie trzewne, natomiast z tkanki tłuszczowej podskórnej uwalniane są produkty lipolizy do krążenia systemowego, przez co unikają w większości metabolizmu wątrobowego. Wydaje się w związku z tym, że tkanką, która w głównej mierze wpływa na metabolizm wątrobowy, prowadząc do zwiększenia produkcji glukozy, syntezy lipidów i uwalniania białek prozakrzepowych, takich jak fibrynogen i inhibitor aktywatora plazminogenu jest tkanka tłuszczowa trzewna.

Tkanka tłuszczowa pełni w organizmie funkcje izolatora termicznego, mechanicznego, jest również magazynem energii. Jednak tradycyjne spojrzenie na tkankę tłuszczową jako jedynie rezerwuar materiałów energetycznych przestało obowiązywać. W latach 80. (1987) wykazano, że jest ona głównym miejscem metabolizmu hormonów sterydowych (35). Obecnie wiadomo, że tkanka tłuszczowa produkuje i wydziela grupę substancji peptydowych znanych jako adipokiny, których oddziaływanie ma zasięg zarówno lokalny (autokrynny, parakrynny), jak i ogólnoustrojowy (endokrynny). Dodatkowo w tkance tłuszczowej wykryto obecność licznych receptorów, dzięki którym tkanka tłuszczowa odpowiada na sygnały z tradycyjnie pojmowanego układu endokrynnego i ośrodkowego układu nerwowego. Za pomocą tej sieci oddziaływań tkanka tłuszczowa jest integralnie włączona w koordynacje licznych funkcji organizmu, w tym procesy regulujące metabolizm, funkcje neuroendokrynne i immunologiczne.

Obecnie wiadomo, że tkanka tłuszczowa biała jest złożonym i wysoce aktywnym narządem hormonalnie czynnym. Oprócz adipocytów tkanka tłuszczowa zawiera macierz zbudowaną z tkanki łącznej, komórki zrębu naczyniowego i komórki układu odpornościowego (36). Jakkolwiek adipocyty produkują i wydzielają wiele hormonów o działaniu endokrynnym, wiele produkowanych w tkance tłuszczowej substancji pochodzi z komórek nie będących adipocytami (37). Co ważne, wszystkie te składniki współpracują ze sobą, tworząc z tkanki tłuszczowej prawdziwy narząd wydzielania wewnętrznego (38). Wśród adipokin wymieniane są: adiponektyna, czynnik martwicy nowotworów (TNF), interleukina 6 (IL-6), rezystyna, leptyna, renina, angiotensynogen i prostaglandyny. W zespole metabolicznym stwierdzono, w porównaniu ze zdrową populacją, obniżone stężenia adiponektyny i podwyższone stężenia leptyny, rezystyny, interleukiny 6, TNF-alfa, PAI-1.

Adiponektyna jest białkiem przeciwzapalnym produkowanym wyłącznie przez adipocyty. Stwierdzono, że adiponektyna zwiększa insulinowrażliwość oraz wielopoziomowo wpływa na procesy zapalne, hamując je (39). W wątrobie hamuje zarówno ekspresję enzymów glukoneogenezy, jak i endogenną produkcję glukozy (40). W mięśniach, w mechanizmie częściowo zależnym od aktywacji kinazy AMP, zwiększa transport glukozy i utlenianie kwasów tłuszczowych (41). U myszy obniżone stężenia adiponektyny mogą być głównym mechanizmem prowadzącym do powstawania zespołu metabolicznego (42). Istnieją doniesienia dotyczące wpływu niskich stężeń adiponektyny na rozwój choroby wieńcowej i powstawanie powikłań sercowo-naczyniowych (43).

Insulinooporność i hiperinsulinemia. Hiperglikemia i nietolerancja węglowodanów

Głównym mechanizmem prowadzącym do powstawania oporności na insulinę są zwiększone stężenia krążących wolnych kwasów tłuszczowych (FFA). Krążące wolne kwasy tłuszczowe pochodzą w głównej mierze z puli zapasowej triglicerydów tkanki tłuszczowej i są uwalniane dzięki działaniu wrażliwej na czynniki hormonalne lipazy, zależnej od cyklicznego AMP. Kwasy tłuszczowe mogą też pochodzić, dzięki aktywności lipazy lipoproteinowej, z bogatych w triglicerydy lipoprotein (44). Głównym działaniem insuliny jest hamowanie lipolizy w tkance tłuszczowej, dodatkowo insulina stymuluje lipazę lipoprotein. W wątrobie FFA zwiększają produkcję glukozy, triglicerydów i uwalniane lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL). Towarzyszą temu inne zaburzenia lipidowe związane z lipoproteinami, jak obniżone stężenia lipoprotein o dużej gęstości (HDL) i podwyższone stężenia lipoprotein o dużej gęstości (LDL) (45). W mięśniach FFA zmniejszają wrażliwość na insulinę, przez hamowanie zależnego od insuliny wchłaniania glukozy. Zmniejszony jest też udział glukozy w glikogenie, a zwiększona akumulacja lipidów w triglicerydach. Wzrost stężeń krążącej glukozy i FFA powoduje zwiększoną produkcję insuliny przez część wewnątrzwydzielniczą trzustki i hiperinsulinemię. Ta z kolei może prowadzić do wzmożonej reabsorbcji sodu i aktywacji współczulnego układu nerwowego, co pośredniczy w powstawaniu nadciśnienia tętniczego, ale zwiększa też krążącą pulę wolnych kwasów tłuszczowych (45) (rycina 2).

 

zespol-metaboliczny2
Rycina 2. Patofizjologia insulinooporności

 

Zależna od wolnych kwasów tłuszczowych insulinooporność jest też uwarunkowana parakrynnym i endokrynnym efektem stanu zapalnego. Adipokiny tkanki tłuszczowej wykazują szereg wzajemnych oddziaływań. Produkowana przez adipocyty i makrofagi interleukina 6 i czynnik martwicy nowotworów a zwiększają insulinooporność i lipolizę zgromadzonych w tkance tłuszczowej triglicerydów do krążących wolnych kwasów tłuszczowych (41). Podwyższone stężenia IL-6, TNF-a w ogólnym krążeniu mogą wpływać na wzrost glukoneogenezy w wątrobie, tworzenie VLDL i powstawanie oporności na insulinę w mięśniach (41). Cytokiny i wolne kwasy tłuszczowe mogą wpływać stymulująco na powstawanie w wątrobie fibrynogenu i inhibitora-1 aktywatora plazminogenu (PAI-1), co uzupełnia nadprodukcję PAI-1 występującą w tkance tłuszczowej w zespole metabolicznym (41). Jak było już wcześniej powiedziane zmniejszenie wydzielania adiponektyny, czynnika przeciwzapalnego zwiększającego insulinowrażliwość, również może uczestniczyć w patofizjologii zespołu (rycina 3).

 

zespol-metaboliczny3
Rycina 3. Stan prozapalny i insulinooporność

 

Zaburzenia gospodarki lipidowej

Wraz ze zwiększonym napływem wolnych kwasów tłuszczowych do wątroby, pojawia się zwiększona produkcja zawierających apo B lipoprotein o bardzo małej gęstości (46). U osób bez zaburzeń metabolicznych insulina ma raczej hamujący niż pobudzający wpływ na uwalnianie VLDL (46). W insulinooporności zwiększony napływ do wątroby triglicerydów powoduje zwiększone tworzenie triglicerydów, a na ich bazie VLDL-i (46). Insulinooporność prowadzi też do zmniejszenia stężeń tkankowej lipazy lipoproteinowej (44). W związku z powyższym, głównym zaburzeniem lipidowym zespołu metabolicznego jest hipertriglicerydemia.

Innymi zaburzeniami są obniżone stężenia cholesterolu HDL. Przy obecnej hipertriglicerydemii zmniejszona jest zawartość estrów cholesterylowych w korze lipoprotein, a zwiększona triglicerydów, przez co zmienia się budowa lipoprotein. Ponadto zwiększony klirens cholesterolu HDL (47) jest również czynnikiem zmieniającym kompozycję lipoprotein. Podobne zmiany zachodzą w budowie LDL lipoprotein. Przy stężeniach triglicerydów >2,0 mmol/l większość chorych ma przewagę małych, gęstych LDL (48). Jest w nich obniżona zawartość cholesterolu nieestryfikowanego i estryfikowanego, przy niezmienionej zawartości lub nieznacznie podwyższonej, triglicerydów (48). Małe gęste LDL są bardziej toksyczne dla śródbłonka od zwykłych cząsteczek LDL, mają większą zdolność przenikania przez błonę podstawną śródbłonka, wykazują adherencję do glikozaminoglikanów, są bardziej podatne na utlenianie. Ponadto, według niektórych badań, małe gęste cząsteczki LDL są łatwiej wychwytywane przez znajdujący się na powierzchni pochodzących z monocytów makrofagów scavenger receptor (48).

Nadciśnienie tętnicze

Relacja nadciśnienia tętniczego i insulinooporności zależy od kilku niezależnych mechanizmów. U ludzi z prawidłową masą ciała insulina działa jako czynnik naczyniorozszerzający, jej wtórny efekt przekłada się na zwiększoną reabsorbcję sodu w nerkach (49). Przy obecnej insulinooporności wpływ wazodilatacyjny insuliny jest zmniejszony, natomiast reabsorbja sodu jest zachowana. Dodatkowo same kwasy tłuszczowe mogą wywierać obkurczający wpływ na naczynia krwionośne. Insulina zwiększa też aktywność współczulnego układu nerwowego (50). W insulinooporności oddziaływanie insuliny na współczulny układ nerwowy jest w znacznym stopniu zachowane (51). Ocena wpływu glikemii na czczo i wskaźnika HOMA na powstawanie nadciśnienia tętniczego wykazała, że insulinooporność jedynie umiarkowanie wpływa na powstawanie nadciśnienia w zespole metabolicznym (52).

Inne zaburzenia towarzyszące zespołowi metabolicznemu

Wśród innych zaburzeń metabolicznych towarzyszących zespołowi metabolicznemu należy wymienić:

  • hiperurikemię
  • hiperhomocysteinemię
  • nasilenie procesów prozakrzepowych: podwyższone stężenia fibrynogenu, upośledzenie fibrynolizy
  • stan prozapalny manifestujący się podwyższonymi stężeniami w surowicy: interleukiny 6, białka C-reaktywnego, TNF-alfa, liczby białych krwinek, leptyny, rezystyny i obniżonymi stężeniami adiponektyny
  • dysfunkcję śródbłonka naczyń objawiająca się nadwrażliwością na katecholaminy, upośledzeniem syntezy tlenku azotu, nasileniem stresu oksydacyjnego
  • mikroalbuminurię
  • zespół policystycznych jajników
  • obniżone stężenia testosteronu u mężczyzn

 

Postępowanie terapeutyczne w zespole metabolicznym

Oszacowanie czynników ryzyka zespołu metabolicznego

Do czynników zwiększonego ryzyka zespołu metabolicznego należy zaliczyć:

Czynniki środowiskowe

  • otyłość ze szczególnym uwzględnieniem otyłości brzusznej (centralnej)
  • brak aktywności fizycznej
  • nieprawidłową dietę – wysokokaloryczną, z dużą zawartością cholesterolu, nasyconych kwasów tłuszczowych i cukrów prostych, dietę ubogoresztkową
  • palenie papierosów

 

Czynniki metaboliczne:

  • podwyższone stężenia cholesterolu LDL
  • podwyższone stężenia triglicerydów i obniżone stężenia cholesterolu HDL
  • podwyższone ciśnienie tętnicze
  • nieprawidłową glikemię na czczo
  • procesy prozakrzepowe
  • stan zapalny

 

Uważa się, że otyłość brzuszna jest zaburzeniem najbardziej związanym z patologią zespołu metabolicznego. Redukcja masy ciała o 5% zmniejsza ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 2 o 58% (53), a redukcja masy ciała o 10% prowadzi do zmniejszenia insulinooporności (53). Terapeutycznym celem w leczeniu otyłości jest zmniejszenie masy ciała o 10% w pierwszym roku leczenia otyłości, a w kolejnych latach dalsza redukcja masy ciała lub utrzymanie zredukowanej masy ciała. W tym celu konieczna jest redukcja przyjmowanych kalorii, regularna aktywność fizyczna, zmiana stylu życia (53).

Obecne zalecenia dotyczące aktywności fizycznej obejmują stosowanie umiarkowanie intensywnej aktywności fizycznej codziennie przez 30 do 60 minut. Udowodniono bowiem, że wykonywanie regularnych ćwiczeń fizycznych ma wpływ na wszystkie czynniki ryzyka zespołu metabolicznego (23). Aktywność ruchowa i towarzysząca jej redukcja masy ciała zmniejszają ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 2 (23).

Jest duża zgodność, co do proponowanej otyłym, chorym z zespołem metabolicznym diety. Uważa się, że optymalna dieta powinna zawierać dużo nienasyconych kwasów tłuszczowych (>10% przyjmowanych tłuszczów) i mało nasyconych kwasów tłuszczowych (<7%). Ponadto powinna być to dieta o zmniejszonej do <200mg/dzień ilości cholesterolu, a całkowita zawartość tłuszczów nie powinna przekraczać 25-35% całkowitej wartości kalorycznej posiłków. Redukcja zawartości tłuszczów w diecie powinna być również dostosowana do celów leczenia dietetycznego. Jeżeli tym celem jest dodatkowo redukcja masy ciała, zawartość tłuszczów nie powinna przekraczać 25% (23).

Sugerowane jest też ograniczenie cukrów prostych i wzbogacenie diety o pieczywo pełnoziarniste, jarzyny i owoce.

Wszystkim chorym z zespołem metabolicznym powinno się zalecać całkowite odstawienie palenia papierosów.

Usuwanie czynników metabolicznych ryzyka zespołu

Zaburzenia gospodarki lipidowej w zespole metabolicznym obejmują podwyższone stężenia cholesterolu LDL i triglicerydów oraz obniżone stężenia cholesterolu HDL.

Cele terapeutyczne dotyczące cholesterolu LDL to:

  • u chorych wysokiego ryzyka (udokumentowana choroba niedokrwienna serca lub 10-letnie ryzyko choroby niedokrwiennej serca >20%, cukrzyca typu 2) wskazane jest obniżenie LDL-C < 100 mg% (2,6 mmol/l), celem jest osiągnięcie stężenia 0,8g/l (1,8mmol/l).
  • u chorych o umiarkowanie wysokim ryzykiem (10- letnie ryzyko związane z chorobą niedokrwienną serca pomiędzy 10 a 20%) wskazane jest obniżenie LDL-C <130 mg% (3,4mmol/l), celem jest poziom 1,0 g/l (2,6 mmol/l)
  • u chorych z zespołem metabolicznym i 10-letnim ryzykiem choroby niedokrwiennej serca< 10% celem jest uzyskanie stężeń LDL-C 130 mg% (3,4mmol/l)

 

W przypadku triglicerydów i cholesterolu HDL nie ustalono celów terapeutycznych stosowanego leczenia. Wskazane jest uzyskanie stężeń triglicerydów poniżej 150mg% (<1,7 mmol/l), zaś stężenia cholesterolu HDL powinny być wyższe od 35 mg% (>0,91 mmol/l) (54).

Pierwszą grupą leków korzystnie wpływających na profil lipidowy u chorych z zespołem metabolicznym są statyny. Oprócz obniżenia cholesterolu całkowitego, LDL oraz podwyższenia HDL-C wykazują one szereg działań pozalipidowych określanych wspólną nazwą działania plejotropowe. Dzięki temu zmniejszają całkowite ryzyko sercowo-naczyniowe (54), działają przeciwzakrzepowo, przeciwzapalnie. Udowodniony jest też korzystny wpływ leczenia statynami na poprawę funkcji śródbłonka naczyń (55).

Fibraty są kolejna grupą leków zalecanych w terapii zaburzeń lipidowych. Ich zastosowanie daje szczególnie dobre efekty w leczeniu hipertriglicerydemii z towarzyszącą lub nie hipercholesterolemią. Nie ma do chwili obecnej zgodności, co do korzyści wynikających z jednoczesnego stosowania statyn i fibratów. Wydaje się jednak, że powikłania (miopatia, uszkodzenie wątroby) mogące być konsekwencją łączenia tych grup leków implikują nie stosowanie jednoczesne obu grup.

Dobre efekty leczenia uzyskano przy dołączeniu do terapii statynami małych dawek kwasu nikotynowego (56). Badania sugerują, że większość chorych z zespołem metabolicznym dobrze toleruje małe dawki kwasu nikotynowego, jednak dla części chorych problemem może być stosowanie długotrwałego leczenia.

Wszystkich chorym z zespołem metabolicznym i zaburzeniami gospodarki lipidowej należy w pierwszej kolejności zaproponować leczenie dietetyczne. Dołączenie leczenia farmakologicznego jest konieczne przy braku efektów stosowanego leczenia oraz u chorych wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego.

Łagodne nadciśnienie tętnicze może być często unormowane przez modyfikacje stylu życia, w tym zwiększenie aktywności fizycznej i stosowanie diety o ograniczonej zawartości sodu. Wprowadzenie leczenia farmakologicznego jest konieczne przy braku efektów leczenia dietetycznego (57). Od dawna znane są korzyści dla układu krążenia wynikające z prawidłowej kontroli ciśnienia tętniczego. Zależność ta została potwierdzona w wielu badaniach i dotyczy szczególnie chorych obciążonych dodatkowo cukrzycą typu 2 (58). Większość autorów jest zgodna, że pierwszą grupą leków przeciwnadciśnieniowych u chorych z zespołem metabolicznym powinny być inhibitory konwertazy angiotensyny lub sartany (59). W terapii wielolekowej lekiem wprowadzanym jako drugi powinien być diuretyk (59).

Celem leczenia hipotensyjnego jest uzyskanie ciśnienia tętniczego <135/85 mm Hg, a u chorych z cukrzycą i/lub przewlekłą chorobą nerek <130/80 mmHg (59).

Zmiana stylu życia uwzględniająca redukcję masy ciała, zwiększoną aktywność ruchową i dietę może zmniejszyć ryzyko konwersji insulinooporności i hiperglikemii do cukrzycy typu 2 (60). Badania wskazują też, że podobny efekt można uzyskać przy stosowaniu metforminy lub thiazolidinedionów w nietolerancji węglowodanów (60). Z drugiej jednak strony zarówno metformina, jak i thiazolidinediony nie uzyskały rekomendacji w prewencji cukrzycy typu 2. Chorzy z cukrzycą i innymi składowymi zespołu metabolicznego są zaliczani do grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. Celem w leczeniu cukrzycy jest utrzymanie poziomu glikozylowanej hemoglobiny A1c poniżej 7% oraz glikemii na czczo <100mg% (5,5 mmol/l). Cel ten ma być osiągnięty dzięki zmianie stylu życia, redukcji masy ciała oraz stosowaniu leków hipoglikemizujących.

Stosuje się kolejno:

  • leki zwiększające wrażliwość na insulinę (metformina, akarboza. a także orlistat i rimonabant) (4)
  • skojarzenie powyższych leków z pochodnymi sulfonylomocznika (4)
  • leczenie skojarzone za pomocą leków zwiększających wrażliwość na insulinę oraz insuliny i jej analogów (4)

 

Ze względu na występującą w zespole metabolicznym insulinooporność, często konieczne jest stosowanie dużych dawek insuliny tj. 0,7-1,3 j.m./kg masy ciała i wielokrotnych wstrzyknięć w ciągu dnia. Cukrzyca jest schorzeniem prowadzącym do licznych powikłań związanych z mikro- i makroangiopatią cukrzycową. Oprócz leczenia hipoglikemizującego chorzy z cukrzycą i z zespołem metabolicznym wymagają leczenia naczynioprotekcyjnego i obejmującego pozostałe zaburzenia metaboliczne.

Zaburzenia krzepnięcia objawiające się podwyższonymi stężeniami fibrynogenu i inhibitora aktywatora plazminogenu oraz niedoborem czynników fibrynolitycznych są kolejna składową zespołu metabolicznego. Celem leczenia jest obniżenie ryzyka związanego ze stanem prozakrzepowym. Zalecenia obejmują stosowanie zarówno u chorych wysokiego, jak i średniego ryzyka małych dawek kwasu acetylosalicylowego, a jeżeli są przeciwwskazania do stosowania ASA rozważenie leczenia klopidogrelem (61).

Przewlekły stan zapalny towarzyszący zespołowi metabolicznemu objawia się podwyższonym stężeniem prozapalnych cytokin, w tym TNF-alfa, interleukiny 6 oraz białek ostrej fazy – CRP i fibrynogenu. Udowodniono, że podwyższone stężenia białka C-reaktywnego są nie tylko markerem stanu zapalnego, ale mogą być też związane z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym i powstawania cukrzycy (62). Modyfikacja stylu życia, w tym przerwanie palenia papierosów i redukcja masy ciała, mogą doprowadzić do obniżenia markerów stanu zapalnego (60). Nie dysponujemy w chwili obecnej lekami, których głównym działaniem byłoby obniżanie stanu zapalnego. Wiadomo jednak, że dodatkowym efektem działania statyn, a także fibratów i thiazolidinedionów jest obniżenie stężenia białka C-reaktywnego w surowicy (63).

Podsumowanie

Otyłość jest coraz częściej rozpoznawanym schorzeniem zachodnich cywilizacji, przybierającym w niektórych krajach rozmiary epidemii. Zaburzenia metaboliczne powstające jako konsekwencja otyłości objęte zostały wspólną nazwą zespół metaboliczny. Wczesna diagnostyka profilu zaburzeń towarzyszących zespołowi oraz rozpoczęcie zalecanej w tych zaburzeniach farmakoterapii jest konieczne zarówno w prewencji chorób sercowo-naczyniowych, jak i zmniejszeniu śmiertelności wynikającej z powikłań zespołu metabolicznego.

Otyłość jest coraz częstszym problemem także w polskim społeczeństwie. Konieczne jest w związku z tym wdrożenie programów terapeutycznych wspomagających chorych w redukcji masy ciała.

Ponadto konieczna jest edukacja młodzieży, już na poziomie szkół podstawowych dotycząca metod zdrowego żywienia, informująca o mechanizmach zwiększania sprzedaży w przemyśle spożywczym (reklamy, zwiększona zawartość cukrów prostych, soli w produktach spożywczych) i wiążących się z tym niebezpieczeństwami. Celowe jest zachęcanie osób w każdym wieku do aktywnego wypoczynku na świeżym powietrzu i stworzenie odpowiedniego do tego celu zaplecza – boisk, parków wypoczynkowych, placów zabaw.

Szybkie wprowadzenie takich zmian być może pozwoli uniknąć epidemii otyłości w Polsce i, będących jej konsekwencją, powikłań związanych z zespołem metabolicznym.

Piśmiennictwo:

  1. World Health Organization.Definition diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Report of a WHO C onsultation Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Gnenva:World Health Organization, 1999.
  2. Reilly M.P., Rader D.J:. Related Articles, Links The metabolic syndrome: more than the sum of its parts? Circulation 2003, 108: 1546-51.
  3. Third report of theNational Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). Final report. Circulation 2002, 106: 3143-3421.
  4. International Diabetes Federetion. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. http://www.idf.org/webcast/pdf/
  5. Zimmet P.Z.: Kelly West Lecture 1991. Challenges in diabetes epidemiology-from West to the rest. Diab. Care 1992, 15: 232-52.
  6. Reaven G.M.: Related Articles, Links Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diab. 1988, 37: 1595-607.
  7. Ernst Kretschmer Der sensitive Beziehungswahn. 1918.
  8. Hitzenberger K., Richter-Quitter M.: Ein Beitrag zum stoffwechsel bei der vaskularen Hypertonie. Wienner Arch. Innere. Med. 1921, 2: 189-216.
  9. Kylin E.: Hypertonie und Zuckerkrankheit. Zentralblatt fur Innere Medizin 1921, 42: 8273-877.
  10. Kylin E.: Studien uber das Hypertoni-Hyperglycemi-Hyperurikemi syndrom. Zentralblatt fur Innere Medizin 1923, 44:105-112.
  11. Węgierko J.: Cukrzyca. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1958.
  12. Camus J.P.: Goutte, diabete, hyperlipidemie: un trisyndrome metabolique. Rev. Rhum. 1966, 33: 10-15.
  13. Avogaro P., Crepaldi G.: Plurimetabolic syndrome. Acta Diabetol. Lat. 1967, 4: 572-580.
  14. Mehnert H., Kuhlmann H.: Hypertonie und Diabetes Mellitus. Dtsch. Med. J. 1968, 19: 567-571.
  15. Haller H., Hanefeld M., Leonhardt W.: [Physiopathology and clinical aspects of lipid metabolism disorders. Physiopathology of lipid metabolism from the clinical viewpoint. Dtsch Gesundheitsw. 1971, 26: 1673-9.
  16. Kaplan N.M.: The deadly quartet. Upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia, and hypertension. Arch. Intern. Med. 1989, 149: 1514-20.
  17. DeFronzo R.A., Tobin J.D., Andres R.: Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am. J. Physiol. 1979, 237: E214-23.
  18. Cameron A.J., Shaw J.E., Zimmet P.Z.: The metabolic syndrome: prevalence in worldwide populations. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2004, 33: 351-75.
  19. Sung R.Y., Tong P.C., Yu C.W. i wsp.: High prevalence of insulin resistance and metabolic syndrome in overweight/obese preadolescent Hong Kong Chinese children aged 9-12 years. Diab. Care 2003, 26: 250-1.
  20. Cook S., Weitzman M., Auinger P. i wsp.: Prevalence of a metabolic syndrome phenotype in adolescents: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2003, 157: 821-7.
  21. Grundy S.M., Hansen B., Smith S.C. Jr i wsp.: American Heart Association; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Diabetes Association. Clinical management of metabolic syndrome: report of the American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute/American Diabetes Association conference on scientific issues related to management. Circulation 2004, 109: 551-6.
  22. Isomaa B., Almgren P., Tuomi T. i wsp.: Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diab. Care 2001, 4: 683-9.
  23. Lakka H.M., Laaksonen D.E. Lakka T.A. i wsp.: The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA 2002, 288: 2709-16.
  24. Hu G., Qiao Q., Tuomilehto J. i wsp.: DECODE Study Group. Prevalence of the metabolic syndrome and its relation to all-cause and cardiovascular mortality in nondiabetic European men and women. Arch. Intern. Med. 2004, 164: 1066-76.
  25. Levitt N.S., Lambert E.V.: The foetal origins of the metabolic syndrome – a South African perspective. Cardiovasc. J. S. Afr. 2002, 1: 179-80.
  26. Zimmet P.Z. McCarty D.J., de Courten M.P.: The global epidemiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus and the metabolic syndrome. J. Diab. Complications 1997, 11: 60-8.
  27. Tatoń J., Czech A., Bernas M. : Otyłość, Zespół Metaboliczny. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszwa 2006.
  28. Kondo H., Shimomura I. Matsukawa Y. i wsp.: Association of adiponectin mutation with type 2 diabetes: a candidate gene for the insulin resistance syndrome. Diabetes 2002, 51: 2325-8.
  29. Mitchell B.D., Imumorin I.G.: Genetic determinants of diabetes and atherosclerosis. Curr. Atheroscler. Rep. 2002, 4: 193-8.
  30. Fruzzetti F., Bersi C. Parrini D. i wsp.: Effect of long-term naltrexone treatment on endocrine profile, clinical features, and insulin sensitivity in obese women with polycystic ovary syndrome. Fertil. Steril. 2002, 77: 936-44.
  31. Corwin E.J., McCoy C.S., Whetzel C.A. i wsp.: Risk indicators of metabolic syndrome in young adults: a preliminary investigation on the influence of tobacco smoke exposure and gender. Heart Lung 2006, 35: 119-29.
  32. Liberopoulos E.N., Mikhailidis D.P., Elisaf M.S.: Diagnosis and management of the metabolic syndrome in obesity. Obes. Rev. 2005, 6: 283-96.
  33. Reaven G.M.: Diet and Syndrome X. Curr. Atheroscler. Rep. 2000, 2: 503-7.
  34. Miller E.L., Mitchell A.: Metabolic syndrome: screening, diagnosis, and management. J. Midwifery Womens Health 2006, 51: 141-51.
  35. Siiteri P.K.: Adipose tissue as a source of hormones. Am. J. Clin. Nutr. 1987, 45: 277-282.
  36. Ahima R.S., Flier J.S.: Adipose tissue as an endocrine organ. Trends Endocrinol. Metab. 2000, 11: 327-332.
  37. Fain J.N. Madan A.K., Hiler M.L. i wsp.: Comparison of the release of adipokines by adipose tissue, adipose tissue matrix, and adipocytes from visceral and subcutaneous abdominal adipose tissues of obese humans. Endocrinol. 2004, 145: 2273-2282.
  38. Frayn K.N., Karpe F., Fielding B.A. i wsp.: Integrative physiology of human adipose tissue. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2003, 27: 875-888.
  39. Nawrocki A.R., Scherer P.E.: The delicate balance between fat and muscle: adipokines in metabolic disease and musculoskeletal inflammation. Curr. Opin. Pharmacol. 2004, 4: 281-9.
  40. Combs T.P., Berg A.H., Obici S. i wsp.: Endogenous glucose production is inhibited by the adipose-derived protein Acrp30. J. Clin. Invest. 2001, 108: 1875-81.
  41. Xu H., Barnes G.T., Yang Q. i wsp.: Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. J. Clin. Invest. 2003, 112: 1821-30.
  42. Yamauchi T., Hara K., Kubota N. i wsp.: Dual roles of adiponectin/Acrp30 in vivo as an anti-diabetic and anti-atherogenic adipokine. Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 2003, 3: 243-54.
  43. Maahs D.M. Ogden L.G., Kinney G.L. i wsp.: Low plasma adiponectin levels predict progression of coronary artery calcification. Circulation 2005, 111: 747-53.
  44. Eckel R.H.: Lipoprotein lipase. A multifunctional enzyme relevant to common metabolic diseases. N. Engl. J. Med. 1989, 320: 1060-8. Erratum in: N. Engl. J. Med. 1990, 322: 477.
  45. Jensen M.D., Caruso M., Heiling V. i wsp.: Insulin regulation of lipolysis in nondiabetic and IDDM subjects. Diabetes 1989, 38: 1595-601.
  46. Lewis G.F., Uffelman K.D., Szeto L.W. i wsp.: Interaction between free fatty acids and insulin in the acute control of very low density lipoprotein production in humans. J. Clin. Invest. 1995, 95: 158-66.
  47. Murakami T., Michelagnoli S., Longhi R. i wsp.: Triglycerides are major determinants of cholesterol esterification/transfer and HDL remodeling in human plasma. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1995, 15: 1819-28.
  48. de Graaf J., Hendriks J.C., Demacker P.N. i wsp.: Identification of multiple dense LDL subfractions with enhanced susceptibility to in vitro oxidation among hypertriglyceridemic subjects. Normalization after clofibrate treatment. Arterioscler. Thromb. 1993, 13: 712-9.
  49. DeFronzo R.A., Cooke C.R., Andres R. i wsp.: The effect of insulin on renal handling of sodium, potassium, calcium, and phosphate in man. J. Clin. Invest. 1975, 55: 845-55.
  50. Anderson E.A., Hoffman R.P., Balon T.W. i wsp.: Hyperinsulinemia produces both sympathetic neural activation and vasodilation in normal humans. J. Clin. Invest. 1997, 87: 2246-52.
  51. Kuroda S., Uzu T., Fujii T. i wsp.: Role of insulin resistance in the genesis of sodium sensitivity in essential hypertension. J. Hum. Hypertens. 1999, 13: 257-62.
  52. Hanley A.J., Karter A.J., Festa A. i wsp.: Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Factor analysis of metabolic syndrome using directly measured insulin sensitivity: The Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes 2002, 51: 2642-7.
  53. Lindstrom J., Louheranta A., Mannelin M. i wsp.: Finnish Diabetes Prevention Study Group. The Finnish Diabetes Prevention Study (DPS): Lifestyle intervention and 3-year results on diet and physical activity. Diab. Care 2003, 26: 3230-6.
  54. Pyorala K., Ballantyne C.M., Gumbiner B. i wsp.: Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Reduction of cardiovascular events by simvastatin in nondiabetic coronary heart disease patients with and without the metabolic syndrome: subgroup analyses of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diab. Care 2004, 27: 1735-40.
  55. Landmesser U., Engberding N., Bahlmann F.H. i wsp.: Statin-induced improvement of endothelial progenitor cell mobilization, myocardial neovascularization, left ventricular function, and survival after experimental myocardial infarction requires endothelial nitric oxide synthase. Circulation 2004, 110: 1933-9.
  56. Bays H.E., McGovern M.E.: Once-daily niacin extended release/lovastatin combination tablet has more favorable effects on lipoprotein particle size and subclass distribution than atorvastatin and simvastatin. Prev. Cardiol. 2003, 6: 179-88.
  57. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. i wsp.: Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003, 42: 1206-52.
  58. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998, 317: 703-13. Erratum in: BMJ 1999, 318: 29.
  59. Julius S., Majahalme S., Palatini P.: Antihypertensive treatment of patients with diabetes and hypertension. Am. J. Hypertens. 2001, 11: 310S-316S.
  60. Knowler W.C., Barrett-Connor E., Fowler S.E. i wsp.: Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N. Engl. J. Med. 2002, 346: 393-403.
  61. Colwell J.A., Nesto R.W.: The platelet in diabetes: focus on prevention of ischemic events. Diab. Care. 2003, 26: 2181-8.
  62. Pearson T.A., Blair S.N., Daniels S.R. i wsp.: AHA Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke: 2002 Update: Consensus Panel Guide to Comprehensive Risk Reduction for Adult Patients Without Coronary or Other Atherosclerotic Vascular Diseases. American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee. Circulation 2002, 106: 388-91.
  63. Jialal I., Stein D., Balis D. i wsp.: Effect of hydroxymethyl glutaryl coenzyme a reductase inhibitor therapy on high sensitive C-reactive protein levels. Circulation 2001, 103: 1933-5.
  64. Nesto R.: C-reactive protein, its role in inflammation, Type 2 diabetes and cardiovascular disease, and the effects of insulin-sensitizing treatment with thiazolidinediones. Diabet. Med. 2004, 21: 810-7.
  65. Tatoń J., Czech A.: Postępy w nefrologii i nadciśnieniu tętniczym. 2006.

Comments are closed.